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Juillet 2006
LA NOTION DE STOCK D’OVOCYTES CONFIRMEE : la notion de réserve ovarienne, postulant qu’un pool limité d’ovocytes était fixé dès la naissance, a récemment été remise en cause. 2 études menées chez la souris ont laissé entrevoir la possibilité d’obtention d’ovocytes matures après la ménopause. La seconde émettait l’hypothèse que ces gamètes étaient produites à partir de cellules progénitrices de la moelle osseuse ou du sang périphérique.
Dans la mesure où ces résultats pouvaient être transposés à la physiologie humaine, ces découvertes ouvraient la porte à des perspectives thérapeutiques pour les femmes souffrant de ménopause précoce. Une étude de confirmation récemment effectuée n’a malheureusement pas permis de concrétiser ces espoirs.
Les chercheurs ont pourtant utilisé plusieurs modèles d’étude. Dans un premier temps, ils se servis de couples de souris parabiotiques (réunies chirurgicalement et partageant la même circulation sanguine). Chaque couple réunissait une souris normale et une souris transgénique dont les cellules exprimaient un marqueur fluorescent. Si le sang périphérique fournissait des cellules susceptibles de conduire à la production d’ovocytes, un mélange de cellules non marquées et marquées aurait du être retrouvé dans les ovaires de chacune des souris. Or après plus de 6 mois de parabiose avec administration d’un traitement inducteur de superovulation, 100% des ovocytes recueillis chez les souris transgéniques étaient marqués, alors qu’aucun de ceux recueillis chez les souris normales ne l’était. Cette expérience a été renouvelé avec une parabiose comprenant une souris préalablement traitée avec un agent ovotoxique, afin d’évaluer si la désertification ovarienne pouvait induire la différenciation de cellules progénitrices en gamètes. Mais là encore, aucun résultat positif n’a pu être noté.
Les chercheurs ont alors changé de modèle et testé l’effet d’une transplantation de cellules de la moelle osseuses de souris fertiles chez des souris rendus stériles par chimio- ou radiothérapie. Malheureusement, aucune régénération du pool d’ovocytes présents dans les ovaires des souris traitées n’a pu être mis en évidence.
L’ensemble de ces résultats jette un doute sur la validité des travaux précédemment publiés et tend à démontrer que la transfusion sanguine ou la greffe de moelle ne permettraient pas de traiter les cas de stérilité liés à l’épuisement de la réserve ovarienne.
Nature – édition en ligne – 06/2006
TRAITEMENT PAR L-THYROXINE ET INFECTION A HELICOBACTER PYLORII : Le traitement des hypothyroïdies est basé essentiellement sur l’administration orale de L-thyroxine. Différents paramètres peuvent interférer avec l’absorption de cette molécule. Des modifications dans le régime alimentaire, la prise d’autres médicaments sont des facteurs de déséquilibre du traitement, qu’il soit à visée substitutive ou freinatrice. L’effet éventuel d’une hyperacidité gastrique n’avait pas été jusqu’à présent évalué. Une étude récente permet d’apprécier l’incidence d’une sécrétion acide gastrique inappropriée chez 250 patients traités pour un goître multinodulaire euthyroïdien. 21% souffraient également d’une gastrite liée à H. pylorii et 24% d’une gastrite atrophique du corps de l’estomac.
Les résultats de l’étude montrent que pour arriver à un même résultat, les besoins en L-thyroxine des patients atteints de gastrite sont en moyenne 28% plus élevé que pour ceux indemnes de pathologies gastriques. D’autre part, la survenue inopinée d’une infection à H. pylorii pendant l’étude a entraîné un déséquilibre du traitement, avec élévation de la TSH reflétant l’efficacité partielle du traitement et la nécessité d’augmenter les doses. La mise en place d’un traitement antibiotique et anti-acide efficace doit également s’accompagner d’une réévaluation des doses administrées.
NEJM – vol 354 2006
MODIFICATION DE L’EPIDEMIOLOGIE DES ENTEROCOQUES RESISTANTS AUX GLYCOPEPTIDES : les premières souches d’entérocoques résistantes aux glycopeptides (ERG) ont été identifiées en 1987. Si dans certains pays (aux USA notamment où elles atteignent le 3ème rang des infections à BMR en unités de soins intensifs), elles sont devenus endémiques, leur incidence était considérée comme faible en France : moins de 2% des souches isolées en milieu hospitalier, essentiellement sporadiques même si quelques cas groupés ont pu être signalés. Toutefois, l’INVS estime que la situation est en train d’évoluer. Les récentes données collectées, en particulier auprès des établissements de soins par l’intermédiaire des CLINs montre une augmentation significative de l’incidence depuis 2004, avec une accélération en 2005 (78 signalisations d’infection ou colonisation à ERG entre le 01/08 et le 18/10/2005). Elle s’accompagne en outre de la survenue d’épidémies hospitalières d’une ampleur inhabituelle, retrouvées dans des établissements hospitaliers différents et réparties sur l’ensemble du territoire. La dernière caractéristique de cette évolution est la difficulté que rencontrent les équipes soignantes à maîtriser ces épidémies qui sont dues à la diffusion de souches d’E. faecium. Bien que de clonalité différente, elles présentent des profils antibiotypiques similaires avec des résistances à la vancomycine et à la teicoplanine, et sauf dans un cas à la gentamycine à haut niveau. Elles restent sensibles au linézolide et à l’association quinupristine-dalfopristine.
Afin de faire face à cette situation, une réunion d’experts organisée en Mai 2005 a redéfini les mesures diagnostiques et thérapeutiques appropriées.
Au niveau diagnostique, les méthodes utilisées actuellement (diffusion en gélose ou automatisée) restent pertinentes. Néanmoins, l’expression parfois faible ou tardive de cette résistance rend souhaitable sa confirmation par la détermination des CMI (E-test par exemple).Par ailleurs, en cas d’infection sévère, une vérification de l’identification est également conseillée, E. caselliflavus et E. gallinarum étant naturellement résistants aux glycopeptides.
Du point de vue thérapeutique, en présence de cas groupés, le CTINILS recommande de restreindre au maximum l’usage des glycopeptides, des C3G, de l’imipénème et des anti-anaérobies. Le traitement antibiotique doit être mis en route uniquement sur des arguments objectifs d’infection clinique à ERV.
BEH n°13 - 2006
Juin 2006
VIEILLISSEMENT ET QUALITE GENETIQUE DES SPERMATOZOIDES : la perte de qualité ovocytaire chez la femme se plus de 35 ans est un phénomène bien connu expliquant la diminution de fécondité ou le risque accru de fausses couches précoces chez des femmes possédant pourtant une réserve ovarienne correcte. La fécondité masculine étant beaucoup moins affectée par l’âge, ce problème n’avait pas donné lieu à des études poussées jusqu’à présent. Une étude américaine récente permet désormais d’apprécier le risque accru de transmission d’anomalies génétiques à la descendance pour les hommes âgés. Elle a porté sur une centaine d’hommes donneurs de sperme âgés de 22 à 80 ans, non fumeurs et indemnes d’affections connues pour altérer les caractéristiques spermatiques. Les auteurs ont choisi des indicateurs reflétant divers aspects de la qualité génétique du sperme : indice de fragmentation de l’ADN, anomalies chromosomiques par l’intermédiaire du caryotype, anomalies géniques par recherche de 2 mutations classiques (Achondroplasie = ACH et Syndrome d’ALPERT = AS), sex ratio spermatique (spermatozoïdes X / spermatozoïdes Y). Ces différents indicateurs sont influencés de façon diverse par l’âge du donneur. De façon très importante pour l’indice de fragmentation de l’ADN (+ 3%/an après 20 ans, avec 95 % d’échantillons pathologiques après 80 ans) et la mutation ACH (+ 2%/an). De façon beaucoup plus modeste ou non significative pour les autres. Parallèlement, un spermogramme était réalisé sur tous les échantillons. Aucune corrélation n’a pu être mise en évidence entre les caractéristiques spermatiques habituelles et les altérations génétiques retrouvées, à l’exception d’une possible relation entre la fragmentation de l’ADN et la mobilité (le lien de mobilité reste à établir). En conclusion, les auteurs estiment que le risque de transmission d’anomalies génétiques augmente avec l’âge paternel et que ce risque ne peut être prédit par les résultats du spermogramme, ce qui rend le conseil génétique plus difficile.
PNAS édition en ligne – 05/2006
PREVALENCE DESGAMMAPATHIES MONOCLONALES DE SIGNIFICATION INDETERMINEE (MGUS) : la prévalence des MGUS n’avait jusqu’à présent fait l’objet d’aucune étude sérieuse. Pourtant, cette entité biologique le plus souvent découverte de façon fortuite sur l’électrophorèse des protéines pose un réel problème pour les patients et les cliniciens. Avant tout sa définition mérite d’être précisée. Elle correspond à la présence d’une Ig monoclonale sérique confirmée en dehors de facteurs cliniques ou paracliniques péjoratifs, tels que : concentration sérique importante (> 20 g/l pour IgG, 10 g/l pour IgA, 5 g/l pour IgM), absence de protéinurie de Bence-Jones, d’anémie, d’hypercalcémie, d’insuffisance rénale ou de lésions osseuses lytiques. Ces patients doivent simplement être surveillés régulièrement du fait du risque d’évolution (1% par an environ) vers une hémopathie maligne (myélome multiple, LLC, LNH). Certains signes biologiques (tendance à l’augmentation de l’Ig, isotype IgA ou IgM, ratio anormal entre les chaînes légères ou diminution des Ig monoclonales) seraient des facteurs d’accélération de l’évolution et peuvent inciter à rapprocher la surveillance ou à pratiquer un myélogramme. Afin d’évaluer plus précisément l’impact de cette affection en santé publique, une enquête de grande envergure a été conduite dans le Minnesota. Elle a concerné plus de 20 000 patients de plus de 50 ans chez lesquels des protidogrammes avaient été réalisés. La prévalence a été estimée à 3,2% avec un sex-ratio masculin significatif (4% vs 2,7%). Ces chiffres augmentent avec l’âge en atteignant 5,3% chez les sujets de plus de 70 ans et 7,5% chez les plus de 85 ans. Encore faut-il tenir compte de la méthode utilisée (électrophorèse en gel d’agarose, moins sensible que l’électrophorèse capillaire) qui entraîne probablement une sous-évaluation de ces résultats par rapport à la réalité. Il semble donc souhaitable que la formation des médecins insiste sur la prise en charge de cette entité nosologique dont la fréquence va croissante avec le vieillissement de la population et l’amélioration des techniques de diagnostic.
NEJM 354 – 30/03/06
FIN RETARDEE POUR L’EPIDEMIE DE nvMCJ ?:
la diminution nette de l’incidence des nouveaux cas de maladie de Creutzfeld-Jacob est en faveur d’une extinction probable de cette épidémie. Cependant les résultats de travaux récents menés par une équipe écossaise viennent nuancer cette vision optimiste de la situation. En effet, les sujets ayant été victime du nvMCJ étaient jusqu’à présents tous homozygotes pour l’allèle 129 M du gène PRPN. Les porteurs de variant alléliques (hétérozygotes 129M/129V ou homozygotes 129V/129V) étaient donc considérés comme protégés.
Très récemment un cas d’infection ayant été mis en évidence chez un patient asymptomatique, hétérozygote pour le codon 129, les chercheurs se sont reportés sur les données d’une étude de criblage effectuée au Royaume-Uni. Elle avait permis de récolter 12700 échantillons d’amygdales et d’appendices retirés à des patients de 10 à 30 ans entre 1995 et 2000 dans lesquels ont été retrouvés 3 échantillons positifs pour le PrP. La vérification du génotype n’a été possible que sur 2 d’entre eux, mais elle a révélé que les 2 patients étaient porteurs homozygotes de l’allèle 129V.
Ces sujets étant pour l’instant asymptomatiques, la question de l’évolution doit être posée en considérant les observations relatives à la pathogenèse du Kuru. Dans cette pathologie, proche du nvMCJ, le temps d’incubation est toujours plus long chez les homozygotes 129V/129V et les hétérozygotes mais elle finit par devenir symptomatique. Si cette règle s’appliquait au nvMCJ, il est possible que de nombreux porteurs sains du prion développent l’affection après un délai d’incubation beaucoup plus long que celui observé chez les homozygotes 129M/129M pour l’instant détectés. Compte tenu de la fréquence de ces génotypes dans la population générale (environ 50%), un second pic épidémique pourrait survenir dans un délai indéterminé.
BMJ – 05/2006
Mai 2006
VARIATIONS GLYCEMIQUES ET STRESS OXYDATIF CHEZ LE DIABETIQUE : La surveillance de l’équilibre glycémique du diabétique repose principalement sur le dosage de l’hémoglobine glycosylée (HbA1c). La corrélation entre son niveau et le risque de complications est étroite en ce qui concerne les lésions de microangiopathie. Par contre les complications macrovasculaires sont plus influencées par le stress oxydatif.
Une équipe française a tenté d’évaluer les contributions respectives d’une hyperglycémie chronique prolongée (entraînant une élévation de l’HbA1c) et des fluctuations glycémiques aigües dans la pathogénie du stress oxydatif dans le diabète de type 2. 2 bras de 21 sujets diabétiques de type 2 et de témoins appariés pour l’âge et le sexe ont donc été étudiés au moyen des indicateurs suivants :
> Dosage du 8-iso-PGF2a dans les urines de 24 h pour le stress oxydatif
> AMEG (Amplitude Moyenne des Excursions Glycémiques) grâce à un enregistrement en continu des glycémies pour les fluctuations glycémiques
> ASC (Aire Sous la Courbe) de l’augmentation de la glycémie post-prandiale (par rapport à la valeur pré-prandiale) pour la contribution de cette période à l’instabilité glycémique
> HbA1c et glycémie moyenne sur 24 h pour l’exposition continue à l’hyperglycémie
Les résultats ont logiquement montré une différence nette des valeurs moyennes (en pg/mg de créatinine)du 8-iso-PGF2a chez les diabétiques (482/275) reflétant l’activation du stress oxydatif dans cette population.
En analyse univariée, seules l’AMEG et ASC postprandiale étaient corrélées de façon significative au taux du 8-iso-PGF2a. Les fluctuations glycémiques, en particulier au cours des périodes post-prandiales semblent donc déclencher de façon plus spécifique que l’hyperglycémie prolongée un stress oxydatif.
Compte tenu de l’incidence des complications macrovasculaires en terme de morbi-mortalité dans le DNID, il est légitime d’insister non seulement sur l’obtention de valeurs d’HbA1c correctes mais de surveiller également les glycémies post-prandiales afin de limiter ces fluctuations et leurs conséquences.
JAMA 2006 ; 295 : 1681-1687
COINFECTION HEPATITE C – HEPATITE B OCCULTE : les hépatites virales B sont définies par la présence d’ADN du VHB sans Ag HBS détectable. Certaines de ces infections occultes ont été décrites chez des patients atteints d’hépatites c chroniques. La signification clinique et le pronostic de cette co-infection étaient inconnus, alors que l’on connaît le caractère aggravant de la coinfection VHC-VIH sur l’évolution de l’hépatite C. Une communication d’une équipe française lors du dernier congrès américain d’hépatologie apporte des éléments de réponse. Une étude monocentrique rétrospective concernant 203 sujets infectés et virémiques pour le VHC et Ag HBS négatifs a montré que 47 (23%) étaient porteurs d’ADN du VHB (dosage par PCR quantitative). Le plus souvent et comme attendu, les charges virales VHB étaient faibles, comprises entre 100 et 1000 copies/ml. Aucune différence n’a été constaté entre mono- et co-infectés du point de vue des caractéristiques démographiques, du bilan hépatique ou du génotype du VHC. La recherche de l’Ac HBC n’est pas non plus un recours pertinent pour le diagnostic de ces infections occultes, car également négative. Par contre les charges virales VHC élevées sont significativement plus fréquentes chez les co-infectés que chez les mono-infectés (60% vs 41%). Mais surtout les lésions histologiques hépatiques sont plus sévères, tant du point de vue de la fibrose (66% de F3-F4 chez les co-infectés vs 40% chez les mono-infectés) que de l’activité (62% de A3-A2 vs 47%). Enfin le taux de réponse prolongée à une bithérapie anti-VHC paraît inférieur chez les co-infectés (30% de réponses favorables contre 49% chez les mono-infectés).
Cette étude montre ainsi qu’une proportion élevée (près d’un quart des sujets atteints d’hépatite C) est porteur occulte du VHB avec une aggravation du pronostic, tant du fait de l’évolution naturelle de la maladie que de la résistance au traitement. Si les résultats de cette étude sont confirmés, la question du dépistage de l’ADN du VHB chez les sujets atteints d’hépatite C se posera. De même, une modification des conduites thérapeutiques tenant compte d’une résistance accrue aux traitements antiviraux pourrait être envisagée. Seules des études prospectives ciblées sur cette problématique permettront de répondre à ces questions.
55 th AASLD Nov 2005
ROLE DES D-DIMERES CHEZ DES PATIENTS AYANT DES ANTECEDENTS DE MTEV : l’utilité des D-Dimères dans le diagnostic d’épisode de Maladie Thrombo-Embolique Veineuse (MTEV) a été démontré a de multiples reprises. La valeur prédictive négative négative de cet examen, s’il est réalisé avec des méthodes de référence (ELISA), est proche de 100%. Un résultat négatif permet donc d’éviter des examens complémentaires souvent coûteux ou invasifs, ainsi que des traitements anticoagulants inappropriés. Un résultat positif peut au contraire entraîner la mise en œuvre d’examens complémentaires en fonction du contexte clinique. Cette intérêt a été mis en évidence chez une population de sujets sans tenir compte de leur antécédents de MTEV. Sachant que le dosage de D-Dimères peut rester positif chez des certains patients après 6 mois de traitement anticoagulant après un épisode d’embolie pulmonaire (EP), des auteurs ont cherché à savoir si cet examen était aussi justifié chez des patients ayant des antécédents de MTEV. Une étude prospective incluant 1271 patients suspects d’EP a permis de répondre à cette question. Alors que les D-Dimères étaient négatifs chez 33% des patients sans antécédents d’EP, ce pourcentage était ramené à 16% en cas d’antécédents de MTEV. Ce résultat était indépendant des autres causes principales d’élévation des D-Dimères (âge, néoplasie, chirurgie récente). Mais la donnée la plus importante est qu’aucun des 49 patients avec des antécédents de MTEV et des D-Dimères négatifs n’a développé d’événement thrombo-embolique avec un suivi de 3 mois. Les auteurs concluent que même si les D-Dimères ne permettent pas d’exclure autant de patients du risque thrombo-embolique en cas d’antécédents de MTEV, ils gardent néanmoins toute leur utilité dans ce contexte car leur valeur prédictive négative n’est pas modifiée.
Arch Intern Med 2006 ; 166 : 176-180
Avril 2006
FIBROMAX OU L’EVALUATION GLOBALE ET NON INVASIVE DE LA STUCTURE HEPATIQUE : depuis 4 ans les cliniciens ont recours à des marqueurs biologiques ou biomarqueurs (alpha2-macroglobuline, haptoglobine, apolipoprotéine A1, GGT, bilirubine totale, ALT) afin de calculer le Fibrotest et d’évaluer le degré de fibrose hépatique. Son utilisation couplée à celle de l’Actitest, marqueur d’activité nécrotico-inflammatoire, était dans un premier temps limitée à l’hépatite C. Il a depuis été validé dans diverses autres circonstances (hépatites chroniques B et delta, co-infectés VIH, maladie alcoolique du foie …) ce qui en fait un marqueur universel et non-invasif de fibrose hépatique. Les créateurs du Fibrotest, forts de ce succès, ont récemment dévoilé 3 nouveaux marqueurs non-invasifs concernant d’autres pathologies hépatiques. Le Stéatotest apprécie le degré de stéatose du foie. Il s’adresse aux patients d’hépatite B et C, aux sujets atteints de maladie alcoolique du foie et plus encore non alcoolique du foie. Les stéatoses non alcooliques et non infectieuses sont en effet fréquentes chez les individus souffrant de désordres métaboliques (surpoids, insulino-résistance, hyperlipdémie, diabète) et ce test peut donc intéresser une fraction très large de la population. Il permet en particulier de rassurer certains patients présentant des perturbations du bilan biologique hépatique en les rapportant à une simple stéatose, sans fibrose associée. Le Nashtest ne s’adresse qu’aux patients ayant une stéatose non alcoolique et permet d’évaluer la présence éventuelle d’une stéato-hépatite éventuelle. Le Ashtest ne s’adresse qu’aux patients ayant une consommation excessive d’alcool et une stéatose alcoolique afin de détecter la présence d’une stéato-hépatite alcoolique sévère et d’en évaluer le pronostic. Ces marqueurs combinent en plus des 6 biomarqueurs du fibrotest actitest, 8 autres biomarqueurs qui sont la taille, le poids, l’âge, le sexe du patient ainsi que la glycémie, le cholestérol, les triglycérides (a jeun) et les AST. Enfin, il existe un test global, le FIBROMAX, permettant à l’aide de tous les biomarqueurs d’obtenir sur la même feuille de résultat, le Fibrotest et le Stéatotest pour tous les patients, et selon le facteur de risque les autres marqueurs spécifiques. L’objectif de cet ensemble de tests est de détecter précocement la fibrose hépatique et ses facteurs aggravants afin d’éviter les complications pouvant en découler à long terme. Leur caractère non-invasif et leur complémentarité doit permettre d’étendre et d’orienter ce dépistage. Comm. Biopredictive (www.biopredictive.com) - 03/2006
SUPPLEMENTATION EN VITAMINES B6, B9 ET B12 CHEZ LES PATIENTS A HAUT RISQUE CARDIO-VASCULAIRE : l’homocystéine est un acide aminé soufré situé au carrefour métabolique de la synthèse de cystéine et de la reformation de méthionine. Toute perturbation de son catabolisme ientraîne une hyperhomocystinémie (l’homocystine résulte de la condensation de 2 molécules d’homocystéine) et une hyperhomocystinurie. Cette accumulation est toxique si elle est massive chez le nouveau-né (forme congénitale rare et grave). Elle est le plus souvent modérée et se traduit à l’âge adulte par une augmentation du risque thrombo-embolique, indépendant des autres facteurs de risque classiques. En dehors des cause congénitales rares, les désordres nutritionnels sont les principales causes d’hyperhomocystéinémie, en particulier ceux qui induisent des carences vitaminiques en vitamine B9 (folates), B12 et peut-être B6. Afin d’étudier l’impact d’un apport correct en vitamines sur le risque cardio-vasculaire, une étude prospective a été menée chez 5500 patients à haut risque cardio-vasculaire qui ont bénéficié pendant 5 ans d’une supplémentation en acide folique et vitamine B6 et B12. Au terme de l’étude, le taux d’homocystéine a bien diminué de façon significative par rapport au groupe témoin (de l’ordre de 25 à 30%). Néanmoins l’étude statistique des résultats n’a pas montré de différence significative en terme de morbi-mortalité cardio-vasculaire entre les 2 groupes. Ces résultats décevants doivent amener à reconsidérer soit l’importance du risque liée à l’hyperhomocystéinémie, soit son caractère indépendant des autres facteurs de risque. A noter par ailleurs que le traitement n’a pas eu non plus d’incidence sur le risque de survenue de cancer. Etude Hope-2 Trial (Comm. EM Lonn)
NOUVELLES RECOMMANDATIONS SUR L’IMMUNISATION ANTI-D : la politique de prévention des complications des incompatibilités Rhésus foeto-maternelle vient d’être réactualisée. Elle reposait jusqu’alors sur l’injection éventuelle d’Ig spécifiques anti-D dans les situations à risque d’hémorragie foeto-maternelles chez les femmes Rh D négatif susceptibles de porter un enfant Rh D positif, couplée à une injection systématique dans les premières 72 h du post-partum. Cependant les 700 cas symptomatiques recensés annuellement démontrent qu’elle n’est ni suffisamment ciblée, ni rigoureusement appliquée. Le collège national des obstétriciens français a donc défini le calendrier et les mesures suivantes : RAI et groupe Rh ABO (si non connu) lors du bilan biologique du premier trimestre de toutes les patientes. Si Rh D negatif et absence d’allo-Ac anti-D, nouvelle RAI au 6ème , 8ème et 9ème mois. Immunoprophylaxie anti-D reposant sur l’injection dans les 72 h suivant un événement potentiellement immunisant. Les experts précisent la nature de ces évènements en fonction de leur date de survenue : au premier trimestre, une interruption de grossesse, une GEU ou un traumatisme abdominal justifie une injection unique de 200ug d’Ig anti-D. Au deuxième trimestre s’y ajoute la mort fœtale in utero, les interventions chirurgicales abdomino-pelviennes et les métrorragies. La posologie des Ig est guidée par le résultat du test de Kleihauer quantifiant le passage d’hématies fœtales dans le sang maternel. Au troisième trimestre, toute femme Rh D neg dont le fœtus risque d’être Rh D pos doit recevoir 300 ug d’Ig anti-D à la 28ème SA. D’autres indications (version externe, cerclage du col…) peuvent justifier une prophylaxie ciblée dont les modalités sont identiques à celles du 2ème trimestre. A l’accouchement enfin, le Rhésus du nouveau-né doit être déterminé sur sang veineux de l’enfant. S’il est Rh pos, un test de Kleihauer devra être rapidement réalisé et une prophylaxie anti-D sera effectué entre 3 et 30 jours après l’accouchement. 2 réserves doivent être faites : cette politique de prévention peut être évitée si le père (certain) est Rh negatif. En outre, toute injection d’Ig anti-D ne peut être réalisée qu’après information de la patiente et obtention de son consentement. J Gynecol Obstet Biol Reprod 01/2006
Mars 2006
PROFIL PROTEIQUE ET DEPISTAGE DU CARCINOME HEPATO-CELLULAIRE : le pronostic du carcinome hépato-cellulaire (CHC) reste très péjoratif avec moins de 5% de survie à 5 ans. Les seuls espoirs de survie résident dans un traitement très précoce correspondant à des tumeurs de moins de 3 cm de diamètre. L’objectif est donc d’améliorer la sensibilité des techniques de dépistage actuelles qui sont essentiellement l’imagerie médicale (échographie et scanner) et le dosage de l’alpha-foeto-protéine). La disponibilité d’une méthode de dépistage performante serait d’autant plus intéressante que les groupes à risques sont bien connus : patients cirrhotiques post-hépatites virales (B ou C) ou toxiques. Une étude franco-anglaise a été récemment réalisée sur une cohorte de 188 patients cirrhotiques (post-hépatite C), dont 77 ayant développé un CHC. Les malades étaient répartis en 2 groupes : un groupe d’étude comprenant 84 patients non cancéreux et 60 cancéreux et un groupe aveugle comprenant les patients restants sans distinction de statut CHC. L’objectif était d’arriver à différencier une différence dans la distribution des protéines sanguines entre les patients cirrhotiques simples et les patients cirrhotiques avec CHC. La méthode utilisée était la spectrométrie de masse (SELDI-TOF) qui s’était déjà avérée être performante dans la recherche de marqueurs biologiques d’autres cancers (ovaire, prostate). Elle était appuyée par une analyse informatique des données recueillies afin de discriminer les protéines pouvant susceptibles d’être utilisées comme marqueur pertinent. La mise en évidence de 2 pics en spectométrie dans le groupe d’étude caractérisaient les patients atteints de CHC avec une sensibilité de 94% et une spécificité de 86% dans le groupe aveugle. Ces pics correspondent à des chaînes légères d’Ig Kappa et Lambda qui pourraient être secrétées de façon significativement plus importante en cas d’hépatocarcinome. Cette association entre ce profil protéique et le CHC laisse entrevoir à terme la possibilité d’un dépistage précoce chez les sujets à haut risque. Br J of Cancer on line – 2006
PTH ET INSUFFISANCE RENALE : La parathormone (PTH) est une hormone protéique de 84 acides aminés. Sa principale action biologique est l’augmentation de la calcémie et de la phosphaturie, en stimulant la libération du calcium et du phosphore de l’os, tout en augmentant la réabsorption tubulaire du calcium et en diminuant celle du phosphore. Son activité hypercalcémiante réside dans sa partie N-terminale. C’est pourquoi, alors que la PTH intacte vraie (1-84) a une action hypercalcémiante, le fragment tronqué 7-84 exerce une action opposée. Or, certaines trousses supposées doser la PTH intacte dosent également ce fragment tronqué. Ce manque de spécificité pose des problèmes d’interprétation puisque l’on retrouve des taux élevés de PTH pour une activité moindre que celle supposée du fait de l’action antagoniste du fragment 7-84. La confusion est particulièrement dommageable chez les insuffisants rénaux chroniques. En effet le diagnostic différentiel entre les ostéodystrophies rénales à haut remodelage osseux et à bas remodelage osseux est important. Pour des raisons thérapeutiques avant tout, car le traitement par calcium + vitamine D administré en cas de remodelage osseux important est contre-indiqué en cas de bas remodelage osseux. Pour des raisons pronostiques enfin, le risque cardio-vasculaire étant beaucoup plus important dans ce dernier cas. Le dosage de PTH permettait donc de différencier ces 2 catégories de sujets avant tout traitement, avec des taux > 500 pg/ml en cas de haut remodelage et < 100 pg/ml en cas de bas remodelage. L’objectif thérapeutique était d’obtenir une PTH entre 150 et 300 pg/ml chez les patients dialysés. Actuellement, cet objectif doit être atteint avec des trousses permettant un dosage suffisamment spécifique de la PTH intacte. Par ailleurs, certains auteurs préconisent le recours au rapport PTH 1-84 / PTH 7-84 pour distinguer les différents types d’ostéodystrophie rénales de façon plus fiable que le dosage isolé de la PTH intacte (rapport élevé = haut remodelage osseux, rapport faible = bas remodelage osseux). Option Bio – 01/2006
VALEUR PRONSTIQUE DE LA CHARGE VIRALE DANS L’HEPATITE C CHRONIQUE : La constatation chez les coinfectés VHC-VIH d’une charge virale VHC plus forte et d’une maladie hépatique plus grave que chez les monoinfectés par le VHC ont introduit la possibilité d’une relation causale entre ces 2 entités. Alors que certaines études n’avait pas retrouvé de corrélation pathologique avec la charge virale des sujets non traités, les résultats d’une étude prospective cas-cohorte concernant des patients toxicomanes VHC + choisis au hasard et suivis, pour certains ,depuis 1987 semble démontrer le contraire. L’étude statistique a montré une association claire entre la charge virale (ARN du VHC) et la mortalité par Maladie Hépatique Terminale. Une augmentation d’un log décimal de la charge virale augmentait la mortalité d’un facteur 2,26. cette augmentation était indépendante de l’âge, de la race et surtout de la consommation d’alcool. Ces résultats doivent être confirmés (en particulier du fait de la proportion de coinfectés = 16%) sur des populations plus larges. Si cette relation était démontrée, elle remettrait en cause la stratégie thérapeutique actuelle ayant pour objectif unique l’éradication virale. L’intérêt d’un traitement pouvant simplement diminuer la charge virale pour les patients rechuteurs pourrait par exemple être envisagée. Hepatology 2005 ; 42 : 1446-1452
Février 2006
ELEVATION DES VALEURS D’HCG SERIQUE AVEC L’AGE :en pratique courante le dosage d’HCG sérique est habituellement demandé pour le diagnostic biologique de grossesse. La valeur seuil de positivité est le plus souvent fixée à 5 UI/l. Cependant, elle peut varier en fonction des trousses, d’autant plus que certaines proposent des limites de détection très basses (1 UI/l). Si ce gain de sensibilité peut être utile dans le diagnostic et le suivi de tumeurs trophoblastiques, il peut induire des fausses positivités dans le cadre du diagnostic de grossesse si la valeur seuil n’est pas ajustée à l’âge de la patiente. En effet, une étude récente a démontré que les taux d’HCG sériques avaient tendance à augmenter avec l’âge. Une cohorte de 720 femmes non enceintes a été étudiée et divisée en 3 groupes d’égale importance : préménopausiques (18-40 ans), périménopausiques (41-55 ans) et postménopausiques (> 55 ans). Dans le premier groupe, aucune valeur > 5 n’a été retrouvée (valeur max = 4,6) contre 1,3% dans le groupe péri-ménopausique (valeur max = 7,7) et 6,7% chez les femmes ménopausées (valeur max = 13,1). Le problème diagnostique se pose donc chez les femmes en péri-ménopause, auxquelles 2 tests peuvent être proposés : soit un contrôle du taux d’HCG à 48 heures, qui exclut une grossesse évolutive s’il reste stable (doublement toutes les 48 h au minimum en cas de grossesse). Soit un dosage de FSH, un taux > 20 UI/l rendant l’hypothèse d’une grossesse très improbable dans ce groupe.
L’origine de cette sécrétion non placentaire est hypophysaire. Elle peut être confirmée par un traitement progestatif de type contraceptif durant 3 semaines qui doit négativer le taux. La persistance d’un taux détectable doit faire évoquer une cause tumorale, sachant que les tumeurs trophoblastiques secrètent de l’HCG intacte alors que les autres types de tumeurs produisent surtout des chaînes béta libres.
Clin Chem 2005 ;51 : 1830-1835
RISQUES INDUITS PAR UNE VARICELLE DURANT LA GROSSESSE : la survenue d’une infection par le VZV durant la grossesse est loin d’être exceptionnelle puisque son incidence en France est évaluée à 5 pour 10 000 grossesses. Ce risque est pourtant moins souvent évoqué que celui relatif à d’autres infections (toxoplasmose, rubéole, CMV). Chez la femme enceinte, la forme habituelle peut se compliquer de pneumopathie varicelleuse rare grave, avec un taux de mortalité par détresse respiratoire atteignant 42 % (la gravité augmente à l’approche du terme). Mais c’est bien sûr le risque congénital qui est au premier plan. Il est variable en fonction de la période de survenue. Avant la 24ème semaine d’aménorrhée, le fœtus risque de développer un syndrome de varicelle congénitale. Le risque est en moyenne de 2%, faible avant 10 SA, beaucoup plus important après (entre 8 à 36% de transmission selon les études). La symptomatologie est souvent marquée, avec des manifestations cutanées (cicatrices, hémorragies, troubles pigmentaires et trophiques), oculaires (choriorétinite, microphtalmie, cataracte…), squelettiques (hypo ou aplasie segmentaire) et neurologiques (microcéphalie, hypotonie, retard mental fréquent). L’anomalie la plus fréquente est l’hypoplasie des membres, facilement repérable à l’échographie qui constitue le mode de détection le plus courant de la varicelle congénitale.
La seconde période à risque est la période péri-natale, entre 5 jours avant la naissance et 2 jours après. Le bébé peut alors développer entre le 5ème et le 15ème jour de vie une varicelle congénitale néo-natale dont le tableau clinique et la gravité sont très hétérogènes : d’une simple fièvre avec une discrète éruption vésiculeuse à une éruption hémorragique avec dissémination viscérale (pulmonaire et hépatique en particulier). Dans ce dernier cas la mortalité est de 20 à 30%.
Entre ces 2 périodes, le risque pour l’enfant est faible (zona dans la première année de vie dans 1% des cas). Dans tous les cas, la transmission materno-fœtale ne s’observe qu’en cas de primo-infection, le risque fœtal en cas de zona maternel étant négligeable ou exceptionnel.
En pratique, la prévention de ce risque en cas d’exposition d’une femme enceinte à un sujet contagieux (de 2 jours avant l’éruption jusqu’à la cicatrisation des croûtes) passe par la détermination de son statut immunitaire vis-à-vis du VZV. En cas de séronégativité, un traitement prophylactique est indiqué. Il repose sur l’immunisation passive par gammaglobulines (Varitect) ou une immunisation active si le contact est très récent (la vaccination par vaccin vivant atténué effectuée dans les jours suivant le contage prévient la survenue de la primo-infection dans 90% des cas).
Option Bio – 09/2005
MESURE DE LA VIREMIE RESIDUELLE DU VHC EN FIN DE TRAITEMENT :
Chez les patients atteints d’hépatite chronique C, l’appréciation de l’efficacité du traitement antiviral repose largement sur la recherche d’ARN du VHC en fin de traitement. Cette recherche est habituellement effectuée par PCR. Cependant chez certains patients, il persiste en fin de traitement une quantité de virus très faible, non détectable par PCR mais accessible par la technique de TMA (Transcription Mediated Assay) présentant un seuil de détection encore plus bas. Une étude italienne a cherché de façon prospective la virémie résiduelle par les 2 méthodes chez 224 patients ayant terminé leur protocole de bithérapie interféron pegylé-ribavirine.
208 patients (93%) étaient négatifs par PCR. Parmi ceux-ci, la recherche par TMA était négative dans 88% des cas, mais elle retrouvait une virémie faible et non décelable par PCR dans 12% des cas, soit 26 patients. Chez ces patients, la rechute 6 mois après avec positivation de la PCR était la règle (25 sur 26, soit 96%).
Par contre, seuls 14% des patients ayant une virémie indétectable avec les 2 méthodes rechutaient à 6 mois.
Les auteurs constataient sans surprise que les patients présentant une virémie résiduelle très basse étaient plus fréquemment porteurs de virus de génotype 1 et présentaient une réponse virologique lente dans les 6 premiers mois du traitement. Ils concluent également à l’intérêt de l’utilisation de la méthode de TMA en fin de traitement afin d’améliorer la valeur prédictive positive (96% de rechute) et négative (86% de sujets définitivement guéris). Il serait de ce fait possible de sélectionner des patients qui tireraient bénéfice d’un traitement plus long que celui actuellement recommandé.
J Hepatol 2006 ;44 : 83-87
Janvier 2006
DEPISTAGE ET DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DE L’OEDEME ANGIONEUROTIQUE : l’œdème angioneurotique est une maladie rare (1/150000 en France) mais qui ne doit pas être méconnue du fait du risque vital encouru par les patients en cas d’œdème laryngé. A côté de la forme héréditaire classique, de transmission autosomique dominante (ou mutations de novo dans 30% des cas), une forme acquise est décrite le plus souvent dans un contexte d’affections hématologiques ou dysimmunitaires.
Physiopathologiquement, les urticaires cutanés ou muqueux sont dus à une activation de la voie classique du complément du fait de la diminution d’activité de la protéine C1 inhibiteur (C1 inh). Néanmoins, ce déficit peut être de nature différente (pondéral, fonctionnel) et ce dosage reste du domaine de la biologie spécialisée. Le diagnostic biologique peut donc rarement être posé dans un contexte d’urgence que justifierait la gravité des signes cliniques. C’est pourquoi les conclusions récentes d’une conférence de consensus permettant de hiérarchiser les examens biologiques sont particulièrement intéressantes. En première intention, il est recommandé de doser le C4 qui reflète l’activité de la voie classique du complément. La sensibilité de ce dosage, accessible à un grand nombre de laboratoires, et sa valeur prédictive négative sont de 100%. Une valeur normale permet donc d’écarter le diagnostic et oriente vers les autres étiologies d’urticaire. A contrario, une valeur abaissée témoigne de la consommation excessive de C4 et de l’activation de la voie classique. Il faudra dans ce cas rechercher le déficit en C1 inh par un dosage pondéral (diminution dans 85% des cas) ou fonctionnel (type II dans 15% des cas) dans un laboratoire spécialisé. A noter que tout résultat positif devra être confirmé avec une méthode alternative si possible du fait du risque élevé de faux positif. Une attention toute particulière doit être portée au respect des conditions pré-analytiques, l’examen devant être idéalement réalisé sur un échantillon fraîchement prélevé. Il est également préférable de le réaliser à distance de toute prise médicamenteuse.
Cette organisation en deux temps avec dépistage par le C4 en urgence et confirmation par dosage de C1 inh en dehors de l’urgence mais en tenant compte des exigences analytiques doit permettre de concilier la rapidité et la fiabilité des résultats dans le diagnostic biologique de ces affections.
Clin and Exp Immunol 2005
LA CHAUVE-SOURIS, RESERVOIR D’EBOLA VIRUS : La question du réservoir animal du virus Ebola est longtemps resté en suspens, cette inconnue constituant une menace potentielle de résurgence d’épidémies au potentiel de morbi-mortalité effrayant (entre 30 et 80 % de décès). L’homme se contamine au contact de singes mais il a été prouvé que ces vecteurs ne constituent pas le véritable réservoir de la maladie. C’est donc dans leur environnement proche et chez les animaux partageant leur écosphère que se sont concentrées les recherches de l’équipe française de l’IRD (Institut de Recherche pour le Développement). Les chercheurs ont effectué un véritable travail de fourmi en collectant des milliers de petits vertébrés au contact de carcasses de singes infectés. Puis ils ont procédé à la recherche d’anticorps spécifiquement dirigés contre le virus ainsi que du génome viral dans la rate et le foie de ces animaux. Les résultats impliquent clairement et spécifiquement 3 espèces de chauve-souris frugivores rencontrées à la frontière du Gabon et de la République du Congo. Ces animaux cohabitent avec les singes en période sèche car ils se retrouvent sur les mêmes arbres et sont en compétition pour les mêmes fruits. A cette occasion des contacts directs ont lieu, notamment par le sang ou le liquide placentaire des chauves-souris parturiantes et permettent la contamination des singes à partir du réservoir de chauve-souris. La connaissance de tous les maillons de la chaîne épidémique (agent infectieux, réservoir, vecteur) peut permettre d’élaborer une stratégie globale de lutte conte cette affection.
Nature 12/2005
HYPERINSULINISME ET CANCER DU PANCREAS : L’incidence des cancers du pancréas est en augmentation significative au cours des 10 dernières années. Des chercheurs du National cancer Institute ont cherché de nouveaux facteurs de risque pouvant être associés à ceux qui étaient déjà connus (vieillissement, tabagisme, obésité). Ils ont utilisé les résultats de l’étude ATBC (Alpha Tocophérol Beta Carotene Prevention Study) menée chez 29 000 hommes fumeurs en Finlande. Cette étude au long cours débutée dans les années 80 a révélé que sur les 169 hommes ayant présenté un cancer du pancréas, l’hyperinsulinisme constituait un facteur de risque significatif. En effet, le risque pour ce cancer est doublé dans le quartile des hommes ayant les insulinémies à jeun les plus élevées (6 micU/ml) comparativement au quartile ou les insulinémies sont les plus basses (2,75 micU/ml). On observe un accroissement du nombre de cancers avec l’importance de l’hyperinsulinisme et sa durée. Chez les diabétiques de type II, qui associent fréquemment un âge avancé et un hyperinsulinisme, le risque de survenue d’un cancer du pancréas est également doublé. Cette constatation vient appuyer les résultats d’une étude coréenne concluant que le diabète est un facteur de risque indépendant de plusieurs cancers dont le cancer du pancréas. Ainsi l’hyperinsulinisme déjà incriminé dans des affections métaboliques (diabète de type II, syndrome métabolique…) pourrait jouer un rôle dans l’augmentation de certains cancers tels que celui du pancréas. Des études complémentaires (en particulier chez les non-fumeurs) et la découverte des liens de causalité entre l’insuline et la tumorogenèse sont indispensables à la confirmation de cette hypothèse.
JAMA – 12/2005
Décembre 2005
POSSIBLE TRAITEMENT PRE-NATAL DE L’INFECTION A CMV : L’infection congénitale à CMV est relativement fréquente (1% des grossesses) et peut avoir des conséquences graves chez le fœtus. Elle est en effet symptomatique dans 10% des cas et responsable principalement de séquelles neurologiques. A l’heure actuelle le diagnostic de primo-infection à CMV est possible grâce à la sérologie qui permet d’objectiver une séroconversion chez la femme enceinte. L’atteinte fœtale peut ensuite être confirmée avec la recherche de CMV par PCR dans le liquide amniotique. Actuellement en France le dépistage sérologique est laissé à l’initiative du prescripteur, qui donnera des conseils de prévention en cas d’absence d’immunité. La non-systématisation de ce dépistage repose sur l’absence de traitement prénatal efficace de cette infection. Or une étude récente va peut-être changer la donne. En effet les auteurs ont étudié une cohorte de femmes enceintes ayant contracté une primo-infection à CMV pendant leur grossesse. 2 groupes ont été définis : dans le premier, l’atteinte fœtale était confirmée après amniocentèse et le traitement administré était considéré comme curatif. Il consistait en une injection IV de globulines hyperimmunes anti-CMV à la dose de 200 unités/kg. Dans l’autre, l’atteinte fœtale consécutive à la primo-infection n’était pas documentée (infection trop précoce ou refus d’amniocentèse) et le traitement était dit préventif. Il consistait en une injection mensuelle de globulines hyperimmunes. Dans chacun des 2 groupes, la moitié des femmes était traitée alors que l’autre moitié recevait un placebo. Les résultats montrent que dans le premier groupe (traitement curatif), seules 3% des femmes ayant reçu les gammaglobulines ont donné naissance à un enfant porteur de l’infection à CMV contre 50% des femmes non traitées. Dans le second groupe (traitement préventif), 16% des femmes ayant reçu le traitement ont donné naissance à une infection congénitale contre 40% des femmes n’en ayant pas bénéficié. Ces résultats démontrent l’efficacité de l’administration de globulines hyperimmunes spécifiques dans le traitement de l’infection congénitale à CMV. La stratégie de dépistage et de prévention de cette infection durant la grossesse pourrait a terme être complètement bouleversée.
NEJM 2005 ; 353
ANGOGENESE DANS L’HEPATITE C ET EFFET DU TRAITEMENT ANTIVIRAL : Compte-tenu de l’activité nécrotico-inflammatoire constitutive de la fibrose hépatique, une composante angiogénique était évoquée par quelques auteurs. Une étude récente a permis de faire le point sur cette question et sur l’impact éventuel du traitement anti-viral. Dans ce travail, 36 patients infectés par le VHC ont été comparés à 15 patients contrôles. L’activité angiogénique était appréciée par le dosage sérique de 3 marqueurs : VEGF, principale cytokine proangiogénique, Ang-2 facteur pro-angiogénique en présence de VEGF et sTie-2, récepteur soluble de Ang-2 ayant une action anti-angiogénique. Les dosages ont été effectués avant et après traitement anti-viral (bithérapie IFN peg et Ribavirine).
Les résultats ont montré que les patients atteints d’hépatite C présentaient un taux d’Ang-2 significativement plus élevé que celui des témoins. Le taux de VEGF était globalement similaire entre les 2 groupes mais au sein du groupe hépatite C, il était corrélé avec le degré histologique d’inflammation.
La comparaison des taux obtenus avant puis après traitement mettait en évidence une réduction importante des taux de VEGF et Ang-2 alors que sTie-2 augmentait significativement. Ces changements étaient d’autant plus marqués que la réponse virologique (ARN du VHC) et biochimique (transaminases) était nette.
Ces résultats suggèrent que le traitement, en plus de ses effets anti-viraux et anti-fibrosants pourrait avoir une action anti-angiogénique. Ces résultats méritent d’être confirmés par une étude sur une plus grande échelle. En outre, dans l’hypothèse ou cette action serait secondaire à un changement vers un phénotype anti-angiogénique, des études visant à mesurer les corrélations entre les taux sériques de ces marqueurs et leur expression in situ sont déjà programmées.
Hepatology 2005 ; 42
DETECTION DES DROGUES DE SOUMISSION CHIMIQUE : La soumission chimique peut être définie comme l’administration de substances psychotropes à l’insu d’une personne à des fins délictueuses ou criminelles (« drogues du viol »). Ces substances, habituellement utilisées dans des circonstances festives, doivent présenter plusieurs propriétés pour atteindre leur but : faible dose nécessaire (facilement incorporable dans une boisson), rapidement soluble en milieu aqueux, sans goût, d’action rapide et provoquant si possible une amnésie des faits. Il s’agit de médicaments détournés de leur usage (hypnotiques, anxiolytiques tels que le flunitrazepam, le zolipdem, la zopiclone, le bromazepam, l’alprazolam), de stupéfiants (cannabis, ecstasy, LSD) ou plus simplement de l’alcool éthylique. Le GHB (acide GammaHydroxyButyrique) présenté comme le produit phare n’est en fait qu’exceptionnellement concerné.
Pour le biologiste ou le médecin appelé à effectuer des prélèvements chez une victime présumée, 3 types d’échantillons peuvent être exploités :
du sang, prélevé exclusivement sur EDTA (pour éviter in vitro la formation de GHB) : 3 tubes (2 pour l’analyse, 1 pour la contre-expertise éventuelle)
des urines : 2 flacons de 30 ml (1 pour l’analyse, 1 pour la contre-expertise) conservés à l’abri de la lumière (pour éviter la dégradation du LSD).
des cheveux orientés racines-pointes et coupés au raz du cuir chevelu en occipital, d’un diamètre équivalent à celui d’un crayon à papier. Ce prélèvement doit être effectué 3 à 5 semaines après les faits afin de suivre par segmentation les variations de concentrations des produits. 4 mèches doivent être prélevées (3 pour analyse, 1 pour la contre-expertise).
Les laboratoires susceptibles d’effectuer ces examens doivent bénéficier d’un équipement à la fois très diversifié et très spécialisé (en particulier spectrométrie de masse en tandem afin de diminuer la limite de détection des produits en cause, souvent présents en très faible concentration en cas d’exposition unique).
De plus l’interprétation des résultats requiert une expertise pharmacologique et toxicologique compte-tenu des particularités des xénobiotiques en cause (demi-vie courte, instabilité chimique…) et des conséquences médico-légales induites.
Comm. du Dr KINTZ – CNBH 09/2005
Novembre 2005
CAS DE MUCORMYCOSES CHEZ LES SURVIVANTS DU TSUNAMI : Le Tsunami qui a touché l’Asie du Sud-Est le 26 Décembre 2004 continue d’entraîner des situations dramatiques. Malgré l’aide internationale, la dégradation des infrastructures sanitaires a favorisé la résurgence d’épidémies. Si la responsabilité d’agents infectieux contaminant les points d’eau (tel Aeromonas sp) était prévisible, des maladies infectieuses rares ont également fait leur apparition. C’est le cas des mucormycoses. Elles se traduisent par des lésions diffuses ou abcédées des tissus mous (peau et muscles essentiellement). Les prélèvements bactériologiques effectués superficiellement ou après parage chirurgical mettent en évidence diverses bactéries qui ne sont que des agents de surinfection. Les traitements antibiotiques dispensés ne permettent pas la guérison et l’état général des patients a au contraire tendance à s’aggraver. En fait, le diagnostic positif de mucormycose est le plus souvent suggéré par l’examen anatomo-pathologique et confirmé par l’isolement de ce champignon de la classe des zygomycètes (apophysomyces elegans) sur des milieux spéciaux. Une fois le diagnostic établi, un traitement antifongique intra-veineux par amphotéricine B permet habituellement d’obtenir la guérison. Pour les spécialistes de la médecine de catastrophe, cette épidémie avait eu un précédent à la suite d’une éruption volcanique survenue en Colombie en 1985.
Lancet 2005 ; 365 : 876-878
NOUVELLE DEFINITION DU SYNDROME METABOLIQUE : Le syndrome métabolique qui associe généralement une obésité viscérale, une dyslipidémie, une hyperglycémie et une HTA est devenu l’un des problèmes de santé publique majeurs, d’autant plus qu’il ne se cantonne plus aux pays dits riches.
Cependant, il s’agissait jusqu’à présent d’une entité aux contours vagues, non définie de façon précise et univoque. Certains auteurs lui reprochait son côté fourre-tout en prétendant qu’elle regroupait des entités nosologiques de nature différente. C’est pourquoi un groupe d’experts sous l’égide de l’IFD (Fédération Internationale du Diabète) s’est réuni afin de proposer une définition claire et précise de ce syndrome, reposant sur des données chiffrées. Les résultats de ces travaux viennent d’être publiés dans le Lancet et définissent les règles d’inclusion d’un patient dans le syndrome métabolique :
- Obésité viscérale : IMC > 30 kg/m2 ou tour de taille > 94 cm et 80 cm chez la femme pour des sujets d’origine européenne (ces seuils varient avec l’origine ethnique).
- Au moins deux autres des paramètres suivants : Ø TG > 1,5 g/l
Ø HDL-CT < 0,4 g/l chez l’homme ou 0,5 g/l chez la femme
Ø Dyslipidémie traitée
ØHTA avec PAS > 130 mm Hg ou traitée
Ø Glycémie à jeun > 1g/l ou DID II traité
Des limites claires définissant désormais ce syndrome, reste à en évaluer l’intérêt réel et principalement la prise en charge thérapeutique la plus appropriée. D’aucuns suggèrent en effet que la médiatisation croissante du syndrome métabolique serait en partie lié aux pressions exercées par certains laboratoires pharmaceutiques.
Néanmoins, de nombreuses études démontrent que son impact morbide et économique est considérable. L’identification des sujets à risque et des facteurs prédictifs éventuels restent également des enjeux majeurs de la recherche pour les années à venir.Lancet 2005 ; 366 : 1059-1062
INTERET DE L’UTILISATION DE LA LH DANS LA STIMULATION OVARIENNE : en France 47000 FIV sont réalisées chaque année. Malgré l’évolution des techniques et le recours de plus en plus fréquent à l’ICSI, le taux de grossesses cliniques reste stable depuis plusieurs années (entre 20 et 25%) ainsi que le taux de grossesses gémellaires (environ 25%). L’option principale pour améliorer le taux de grossesses cliniques tout en diminuant les grossesses gémellaires est d’améliorer la qualité des embryons transférés tout en réduisant la quantité. Pour cela, l’étude multicentrique MERIT a cherché à évaluer l’efficacité de 2 types de stimulation sur la folliculogénèse. Elle a comparé l’action de la stimulation par ménotrophine (Menopur, gonadotrophine possédant une activité LH en plus de l’activité FSH) à celle, classique, d’une FSH recombinante isolée. 730 patientes divisée en 2 groupes équivalents y ont participé. Les autres aspects du protocole de stimulation (agonistes du LHRH pour la désensibilisation, HCG pour le déclenchement, progestérone pour le soutien de la phase lutéale) étaient similaires dans les 2 groupes.
Les critères d’évaluation étaient hiérarchisés. Le principal critère était le taux de grossesses évolutives (fœtus viable à l’échographie 10-11 semaines après transfert). Les critères secondaires étaient multiples : nombre d’ovocytes recueillis, taux de fécondation, taux de fausses-couches, proportion d’embryons de bonne qualité, profil hormonal.
2 résultats ressortent de cette étude : tout d’abord le taux de grossesses évolutives était plus important chez les femmes stimulées par Ménocur (27% contre 22%, soit un avantage de 1,25 avec un intervalle de confiance de 95%). Ensuite le pourcentage d’embryons de qualité obtenu (11,3 contre 9%). Ces résultats semblent d’autant plus probants que le nombre moyen d’ovocytes recueillis et transférés par cycle est comparable dans les 2 groupes. En outre, même en cas de transfert d’embryons de qualité optimale dans les 2 groupes, les femmes ayant reçu du Menocur ont des taux d’implantation et de grossesse évolutives significativement supérieurs (48 contre 32%). La conjugaison des 2 folliculostimulines semble donc conférer un avantage au niveau de la qualité embryonnaire, qui se traduit par des chances de succès augmentées.Quotidien du Médecin – 10/2005
Octobre 2005
REEVALUATION DU RISQUE DE TRANSMISSION SEXUELLE DANS L’HEPATITE C : Depuis la caractérisation du virus de l’hépatite C (VHC) à la fin des années 80, les virologues se sont penchés sur les modes de transmission de l’agent infectieux. La voie parentérale a rapidement été identifiée comme jouant un rôle prépondérant aux travers de ces différents modalités (transfusion sanguine et toxicomanie intra-veineuse). D’autres modes annexes ont ensuite été décrits : actes médico-chirurgicaux invasifs, hémodialyse, tatouage, piercing, mise en commun d’objets de toilette ou contondants (brosse à dents, rasoir, ciseaux). Malgré tout, une fois ces possibilités envisagées, le mode de transmission reste indéterminé chez près d’un tiers des patients. C’est pourquoi une équipe parisienne a mené une étude rétrospective afin d’apprécier le risque de transmission sexuelle de l’infection. Classiquement, celui-ci est considéré comme négligeable en dehors de circonstances particulières (saignements pendant les rapports et MST principalement). En dehors du diagnostic d’élimination, les arguments retenus pour la transmission sexuelle du VHC étaient de 3 ordres :
comportementaux : majoration du risque en l’absence de tout autre facteur favorisant chez les personnes à comportement sexuel à risque (partenaires multiples, pratiques sexuelles traumatisantes pour les muqueuses)
cliniques : présence concomitante d’autres infections sexuelles érosives, séropositivité HIV.
biologiques : génotype identique du VHC chez les 2 partenaires
phylogénétiques : homologie des séquences génomiques entre la souche du patient source et celle du patient index
Parallèlement l’amélioration des conditions techniques de recherche a permis de confirmer la présence d’ARN du VHC dans le sperme et le liquide séminal. Les conclusions des études préalables ayant donné des résultats négatifs étaient liées à la présence d’inhibiteurs de la PCR, de protéases dégradant l’ARN viral ou de quantités trop faibles pour être détectées. L’origine du VHC présent dans le sperme n’est par contre pas clairement determinée : ultra-filtrat plasmatique, synthèse locale, réplication extra-hépatique dans des PBMC passant dans le liquide séminal ; aucune hypothèse ne peut être exclue.
En s’appuyant sur ces données expérimentales et les arguments épidémiologiques, les auteurs estiment que chez 10 à 20% des patients actuellement infectés par le VHC, une contamination par voie sexuelle est probable. Si cette hypothèse est confirmée, une mise en garde et une information prophylactiques des couples mixtes vis-à-vis de cette affection semble indispensable.
La presse médicale – 08/2005
ABLATION DE L’ACROSOME AVANT ICSI ? Alors que la fécondation naturelle se fait après la perte de son acrosome par le spermatozoïde, l’ICSI (Intra-Cytosplamic Sperm Injection) concerne le spermatozoïde entier. Même si l’introduction de l’acrosome n’empêche pas chez l’homme la survenue de fécondations, une équipe s’est demandée si elle n’en diminuait pas la fréquence. Cette interrogation repose sur des bases théoriques et expérimentales. Tout d’abord, l’acrosome est un sac situé à la partie antérieure de la tête du spermatozoïde qui contient des substances nécessaire à la traversée de la zone pellucide. Certaines d’entre elles possèdent des propriétés protéasiques qui pourraient être nocives pour l’ovocyte. En outre, dans certaines espèces (hamster syrien), l’ICSI avec injection de spermatozoïdes entiers conduit à des échecs de fécondation alors qu’elle est productive après destruction de l’acrosome. En fait la tolérance observée chez l’homme (et d’autres espèces animales) serait du à la taille relativement grande de l’ovocyte qui permettrait de supporter cette toxicité acrosomale. Cette hypothèse est étayée par le rapport existant entre tolérance et volume ovocytaire pour les différentes espèces étudiées (hamster, porc, bovi, homme, souris). Les auteurs émettent l’hypothèse que les pratiques actuelles, contraires à la physiologie de la fécondation, diminuent les chances de succès, voire les anéantissent complètement dans certains cas particuliers (forte concentration d’acrosine ou vulnérabilité ovocytaire chez certains couples en échec d’ICSI ?). La parade thérapeutique à cet inconvénient semble relativement simple puisqu’il est possible d’éliminer l’acrosome des spermatozoïdes sélectionnés en les mettant en contact avec un détergent non anionique ou la lysolecithine. Une étape de rinçage compléterait alors le traitement des spermatozoïdes avant injection intra-ovocytaire. Celle-ci doit être très rapide du fait de la probable fragilité accrue des spermatozoïdes sans acrosome. Des études complémentaires sont envisagées avant de passer à des tentatives sur des couples volontaires afin d’évaluer un gain éventuel en termes de fécondité.
PNAS on line – 09/2005
PERTINENCE DE L’ANTIBIOPROPHYLAXIE CHEZ LES PATIENTS NEUTROPENIQUES SOUS CHIMIOTHERAPIE : Les neutropénies chez les patients sous chimiothérapie sont des sources potentielles de survenue d’infections opportunistes ou à bactéries pyogènes classiques. La conduite à tenir a longtemps été de prévenir ces infections par une couverture antibiotique, mais depuis quelques années les comportements ont évolué. Certaines équipes ne traitent les patients qu’une fois symptomatiques, lorsqu’ils présentent en particulier des poussées de fièvre significatives. Afin de trancher entre ces deux conduites à tenir, les auteurs ont comparé deux groupes de patients neutropéniques (effectif total de 760 patients avec PN < 1000/mm3) du fait d’une chimiothérapie anticancéreuse (tumeur solide). Ils ont été randomisés pour recevoir 500 mg/j de Levofloxacine dés le début de la chimiothérapie et jusqu’à résolution de la neutropénie. Leur suivi clinique et biologique a montré des différences significatives : Par rapport au groupe témoin, on a noté une diminution des épisodes fébriles (-20%, avec risque relatif = 0,76), des infections microbiologiquement documentées (-17%) et des bactériémies (-16%). Toutefois, pour être sensibles ces améliorations ne sont pas spectaculaires et il n’a pas été noté de différence en terme de mortalité entre les 2 groupes (mais la durée de l’étude était probablement insuffisante pour en tirer des conclusions définitives). La tolérance du traitement antibiotique a été bonne et son impact sur l’émergence de souches résistantes n’a pas été documenté.
Au final, il apparaît difficile de définir une conduite thérapeutique univoque. Elle doit probablement reposer sur l’appréciation de la profondeur de la neutropénie, la fragilité du terrain et le risque microbiologique environnemental.
NEJM – 353 ; 2005
