TRANSMISSION MATERNO-FŒTALE DU VIRUS CHIKUNGUNYA

L’épidémie de Chikungunya survenue en 2006 a permis de mieux connaître cette infection virale et ses différentes modalités de transmission. Des infectiologues et des épidémiologistes se sont, entre autres, interessés au devenir des enfants nés durant cette période de mères infectées en effectuant un suivi clinique et biologique pendant 22 mois.

Sur les 7504 femmes ayant accouché au cours de cette période, 678 (9%) ont été infectées par le virus à un moment ou à un autre de leur grossesse (sérologie et RT PCR positives), dont 59 en pre-partum ou post-partum immédiat (J-7 et J-3 avant l’accouchement et 39 entre J-2 et J+2).

A l’exception de 3 cas de morts fœtales précoces, une transmission de la mère à l’enfant n’est observée qu’en cas d’infection per-partum avec une virémie maternelle effective au moment de l’accouchement. Dans ces conditions, la transmission est fréquente puisque 19 cas (/39, soit près de 50%) ont été observés.

Les enfants sont tous asymptomatiques à la naissance mais une atteinte clinique de revèle constamment après quelques jours. Elle est sévère dans la moitié des cas (10/19) avec encéphalopathie et œdème cérébral et laissera des séquelles neurologiques dans 4 cas. La césarienne pratiquée en urgence une fois l’infection déclarée n’a pas montré d’efficacité préventive. L’intérêt d’une césarienne programmée dans le cadre de ces infections maternelles proche du terme de la grossesse reste à évaluer.

Plos Medicine 5 (2008) 413-423

DEPISTAGE DES BENZODIAZEPINES

En raison de leurs propiétés anxiolytiques et hypnotiques, les benzodiazépines sont très fréquemment utilisées, en particulier dans notre pays qui détient le record mondial de la consommation par habitant. En corollaire, leur mésusage est très fréquent (surdosage volontaire ou non, drogue de soumission) et la recherche de « benzos » est une prescription classique dans le domaine de la toxicologie et de de la médecine légale. Une étude de 1999 montrait que leur utilisation était très répandue dans les tentatives de suicide, en particulier chez les femmes qui recourent fréquemment au Clonazepam (rivotril), Bromazepam (Lexomil) ou Zolipidem (Stilnox). Leur utilisation dans un but délictueux de soumission chimique préalable à des abus sexuels est également fréquent (en association avec l’alcool le plus souvent).

En cas de suspicion clinique d’intoxication (troubles du comportement, somnolence puis coma, dépression respiratoire, amnésie antérograde), la prise en charge biologique est contituée d’un bilan standard et d’un bilan toxicologique. Il faut préciser qu’une plainte est nécessaire à une prise en charge médico-légale qui nécessitera la réalisation de prélèvements en double (sang, urines, cheveux, boisson incriminée…) et le recours à un laboratoire habilité.

Le choix des méthodes analytiques est déterminant. Dans un contexte d’urgence les techniques immuno-enzymatiques sont les plus adaptées car relativement répandues et automatisées. Malheureusement, elles présentent d’incontestables inconvénients : elles ne permettent qu’un dépistage de groupe, ont une sensibilité variable et ne détectent pas certaines molécules comme le zolpidem (Stilnox) ou le zopiclone (Imovane). Pour toutes ces raisons, seule une bonne connaissance du test utilisé et une attitude prudente permettront au biologiste de donner une interprétation satisfaisante des résultats obtenus.

Il doit donc tenir compte de la nature de la molécule spécifiquement reconnue par l’Ac de la trousse utilisée, de celle avec laquelle la calibration et les contrôles sont effectués et le cut off (CO) déterminé. Par exemple, en cas d’Ac anti-diazepam (Valium), calibré et controlé par rapport au lormétazépam (Noctamide), l’utilisation du CO prévu par le fournisseur permet la détection du nitrazépam (Mogadon) mais pas du clonazepam (Rivotril), non détecté à des concentrations toxiques. Cette faible sensibilité est surtout avérée pour les dosages plasmatiques, beaucoup moins en cas de dosages urinaires du fait de la concentration supérieure. Ceux-ci doivent donc être utilisés dès que possible (même si le recueil est naturellement plus difficile en cas de perte de conscience).

De plus certains kits nécessitent une hydrolyse préalable permettant la détection de métabolites pouvant être actifs ou inactifs.

Pour toutes ces raisons, il est recommandé d’être très réservé sur le rendu du résultat. Une réponse qualitative est conseillée, sous forme binaire : détection ou non détection (en précisant le seuil) et non pas présence ou absence.

En seconde ligne, des techniques plus lourdes et plus onéreuses telles que l’HPC-UV (ou couplée à un détecteur de masse) permettent une détection spécifique de chaque produit ainsi que sa quantification. Elles sont obligatoires dans le cadre d’une suspicion de soumission chimique. Elles sont également conseillées en cas d’intoxication volontaire grave (score de Glasgow > 12) sans renseignement sur la nature du toxique.

Enfin rappelons qu’en plus des mesures de réanimation habituelles et du lavage gastrique en cas d’ingestion récente, il existe un antidote efficace, le flumazenil (Anexate)

Option Bio – Juin 2008

LA CHLOROQUINE INDUIT UNE RESISTANCE AUX FLUOROQUINOLONES

Les mécanismes de pression de sélection des antibiotiques, induisant l’apparition de résistances en cas d’usage intensif (ou abusif) constituent un enjeu de santé publique. La prise de conscience de ce problème a d’ailleurs conduit à la mise en place de bonnes pratiques afin de rationnaliser l’usage des ATB et les résultats obtenus sont encourageants avec dans certains cas augmentation de la prévalence de souches sensibles. Mais c’est un autre type de risque qui a été récemment mis en évidence. Chez des habitants de certains villages reculés de la forêt amazonienne, des scientifiques canadiens ont eu la surprise d’observer de nombreux cas de résistance « primaire » aux quinolones (ces populations n’ayant jusqu’alors jamais été traitées avec cette classe d’antiibiotiques). 5% des souches d’E. coli recueillies sur place et testées en laboratoire se sont révélées être résistantes aux quinolones alors que ce pourcentage n’excède pas 4% dans les hôpitaux américains où la pression de sélection est très forte du fait de leur utilisation massive.

Ce constat posait 2 problèmes. Tout d’abord un problème thérapeutique du fait de l’intérêt de ces ATB dans les traitements de nombreuses maladies tropicales (typhoïde, paratyphoïdes, shigelloses, entéropathies à E. coli) ou ubiquitaires (infections urinaires, bronchopulmonaires). Un problème physiopathologique dans la mesure où la cause de cette résistance acquise nécessitait d’être identifiée afin de limiter ces résistances et d’en comprendre le mécanisme.

Une étude de terrain a recherché quelles étaient les substances  administrées à ctte population et pouvant expliquer cette sélection croisée. Le seul candidat plausible s’est révélé être la chloroquine utilisé dans le traitement du paludisme. En effet, ces résistances bactériennes semblaient plus fréquentes à la suite de flambées de paludisme et de plus il existe une homologie structurale avec les quinolones.

Pour confirmer cette hypothèse, des microbiologistes ont mis en culture des souches d’E. coli en présence de chloroquine. Le résultat a été concluant puisqu très rapidement ont émergé des bactéries résistantes aux fluoroquinolones. L’étude des mécanismes de résistance a montré qu’il s’agissait des mêmes que ceux des souches de terrain, avec des mutations leur conférant une résistance à l’ensemble des quinolones.

Afin d’éviter la propagation et la multiplication de ces résistances chez les populations exposés au paludisme, 2 solutions sont envisageables : l’utilisation d’antipaludéens autres que la chloroquine ou la prévention non médicamenteuse des épidémies en insistant sur la lutte anti-vectorielle, en attendant une éventuelle solution vaccinale.

PLoS One – Juillet 2008

Juillet 2008:

ESTIMATION DE LA MORTALITE ANNUELLE DUE AUX HEPATITES B ET C

Jusqu’alors, il n’existait pas de données concernant la mortalité en rapport avec les virus des hépatites B et C  en France. Compte tenu de l’incidence élevée de ces hépatites virales (entre 170 000 et 300 000 personnes souffrant d’hépatite C chronique et 300 000 personnes environ porteuses du VHB), il était capital d’apprécier leur mortalité respective et les facteurs pouvant les influencer.

Une étude sur une grande échelle portant sur 35 000 certificats de décès (sur un total de 531 000 en 2001) a donc permis de recueillir des informations relatives aux décès associés (patients porteurs du virus) ou imputables (rôle majeur ou exclusif dans le décès) à ces 2 virus. D’autres informations ont également été colligées : sexe, âge, statut sérologique et/ou virologique, stade de la maladie (cirrhose, hépatocarcinome), les traitements et les principaux facteurs de risque ou de comorbidité (alcool, toxicomanie IV, transfusion sanguine avant 1992 et infection VIH). Les principaux résultats déduits grâce à un logiciel statistique sont les suivants

Ces résultats confirment les modélisations effectuées jusqu’alors. Ils confirment la gravité de ces hépatites virales responsables de plus de 4000 morts/an et l’impact des facteurs de comorbidité (infection HIV et alcool) sur l’espérance de vie des sujets concernés.

BEH – Juillet 2008

EXPLORATION BIOLOGIQUE DES SYNDROMES DE RAYNAUD

Le Syndrome de Raynaud est une affection très fréquente (17% de la population avec un sex-ratio féminin de 1,7). Il se présente en fait sous 2 formes, l’une primitive et fréquente, l’autre secondaire, plus rare et plus sévère.

Les formes primitives idiopathiques (80% des cas) atteignent classiquement la femme jeune. Elles constituent une entité nosologique à part entière et sont appelées à ce titre maladie de Raynaud. Les formes secondaires sont habituellement associées à d’autres signes cliniques tels que des myoarthralgies, des déformations articulaires, une thrombophilie ou un livedo.

Elles sont inclues dans le cadre de collagénoses diverses : syndrome de gougerot-sjogren (avec une sécheresse buccale), sclérodermie (CREST Syndrome), vascularite, dermato-ou poly-myosite…

Cliniquement, la crise typique est déclenchée par le froid. D’une durée d’environ 30 mn, elle se décompose classiquement en 3 phases : pâleur (avec anesthésie fréquente), cyanose paresthésique, érythème douloureux. Les formes unilatérales sont souvent mécaniques (compressions vasculaires, maladies professionnelles). Les formes secondaires, en dehors des causes iatrogènes (dérivés de l’ergot de seigle, béta-bloquants, bléomycine), se décomposent en formes primitives et secondaires déjà évoquées.

Si le diagnostic positif est clinique, des examens biologiques sont indispensables pour caractériser ce syndrome et son étiologie. Le bilan comprend au minimum un hémogramme (avec recherche d’agglutinines froides), une VS et une CRP pour apprécier la réaction inflammatoire éventuelle, un dosage de CPK (à la recherche d’une myosite inflammatoire), un bilan de coagulation (dépistage de thrombophilie), une recherche de cryoglobuline, un bilan thyroidien, un bilan auto-immunitaire assez complet avec Ac anti-nucléaire, Ac anti-ECT (avec en particulier les anti-SCL 70), anti-centromères, anti-phospholipides.

Les autres examens paracliniques essentiels sont la radiographie des mains (à la recherche de lésions de calcinose) et la capillaroscopie montrant des aspects lésionnelles caractéristiques dans les formes secondaires.

A noter que la présence d’auto-Ac anti-SCL 70 et anti-centromères est un argument du diagnostic différentiel en faveur d’une sclérodermie systémique (avec complications vasculaires graves) plutôt que d’un CREST syndrome (forme cutanée limitée).

Option Bio – Février 2008

MECANISMES MOLECULAIRES DE LA PERSISTANCE D'HSV1

Le virus de l’herpès HSV1, comme tous les virus de la famille des herpesviridae, a la particularité de persister dans l’organisme après une phase de primo-infection. Il est localisé durant cette phase de latence dans les ganglions nerveux sensitifs. Sa replication virale est alors stoppée, ce qui lui permet de se soustraire aux défenses immunitaires mais aussi à l’action des antiviraux. Parfois, certains facteurs d’immunodépression ou de stress environnementaux mal déterminés réveillent la réplication virale et les traitements redeviennent actifs, sans pour autant permettre l’éradication virale car seuls certains territoires (métamères) sont concernés par cette réactivation. Il s’agit des récurrences herpétiques qui surviennent à une fréquence variable avant de laisser place à une nouvelle phase de latence. Une équipe américaine vient de découvrir le mécanisme moléculaire de cette quiescence, ce qui pourrait permettre d’élaborer des stratégies thérapeutiques visant à déloger les virus dormants de l’organisme de l’hôte.

Lorsqu’il est à l’état latent, le HSV1 n’exprime en quantité significative q’un seul gène, le gène LAT. Le travail des chercheurs a essentiellement consisté à identifier son rôle au travers de l’analyse de ses transcrits : il s’agit de 4 micro-ARN, qui sont des habituellement des facteurs d’inhibition d’autres gènes. L’un de ces 4 micro-ARN (miR-H2-3p) est impliqué dans le blocage de la synthèse d’un facteur de transcription favorisant la multiplication de HSV1. En période de latence ce micro-ARN est produit en quantité suffisante pour parvenir à inhiber la réplication virale.

Le but des chercheurs est maintenant de cibler ces micro-ARN afin de réactiver l’ensemble des virus latents présents chez un sujet contaminé afin d’être en mesure de tous les éliminer à l’aide des antiviraux efficaces tels que l’Aciclovir.

Nature Online – Juillet 2008

Juin 2008:

PREVENTION ET PRISE EN CHARGE DE L’ALLO-IMMUNISATION FOETO-MATERNELLE EN 2008

En 2008 les allo-immunisations foeto-laternelles (AIFM) restent largement d’actualité. 10 à 12% des couples sont constitués par une mère RhD négative et un père RhD positif ce qui en l’absence de mesure prophylactique entraine une maladie hémolytique du nouveau-né (MHNN) dans 6 à 7% des grossesses. La diminution du nombre de gestations par femme et la généralisation de la prévention anti-D a permis de réduire leur incidence à 0,4% des grossesses, ce qui représente néanmoins 700 cas annuels environ (400 formes modérées, 300 sérieuses dont environ 50 décés). Les AIFM les plus graves sont dues aux allo-Ac anti-D (2/3 des MHNN), anti-c et anti-K (environ 10% chacune).

La prévention de l’allo-immunisation pour les Ag autres que le RhD repose sur des règles de phénotypage des CGRD en cas de transfusion chez la femme en période d’activité génitale. Mais c’est bien sûr la prévention de l’allo-immunisation anti RhD qui est aujourd’hui prioritaire. Depuis 2005, le Collège National des Gynécologues et des Obstétriciens Français a fait des recommandations de façon à en limiter la fréquence.

1)      Respect de la surveillance immunohématologique systématique de la grossesse : Double détermination dans le même laboratoire des groupes sanguins ABO-Rh et phénotype Rh-Kell en début de grossesse et RAI. Chez les femmes RhD Pos, la RAI ne sera refaite qu’une fois en fin de grossesse. Par contre chez la femme RhD Neg elle sera refaite au 6^ème, 8^ème et 9^ème mois.

2)      Respect de la prophylaxie chez les femmes RhD negative et RAI négative : au premier et 2^ème trimestre, tout facteur de risque de passage d’hématies fœtales (FCS, IVG ou ITG, MAP, amniocentèse, traumatisme accidentel ou iatrogène, metrorragies) induit l’injection de 200 ug de Rhophylac, sans test de Kleihauer au premier trimestre mais avec au second et adaptation de la dose en fonction du résultat. Au 3^ème trimestre, si la RAI du 6^ème mois est négative, injection systématique de 300 ug de Rhophylac. Le test de Kleihauer n’est réalisé qu’en cas de facteur de risque surajouté avec adaptation des doses en conséquence.

3)      En cas de RAI positive : détermination du phénotype paternel pour les Ag correspondants aux Ac maternels en cas de risque potentiel d’AIFM (des allo-immunisations vis-à-vis de certains Ag tels que Lea, Leb, M, S, s ne sont pas dangereuses). En cas de risque de conflit, il est actuellement possible de déterminer le phénotype RhD du fœtus dans le sang maternel (PCR en temps réel à partir de 12 semaines de grossesse). Le risque devra être évalué tous les 15 jours après 20 SA par titrage et/ou dosage pondéral (pour l’anti-D) de l’allo-Ac.

4)      En cas d’AIFM avec MHNN probable ou certaine : la surveillance du fœtus repose sur les examens traditionnels (échographie, RCF) auxquels s’ajoute depuis peu le doppler cérébral déterminant le Pic Systolique de l’Artère Moyenne Cérébrale (PSC-AMC). Réalisable par un opérateur entraîné dès la 16^ème semaine de grossesse, il se substitue avantageusement au dosage de la bilirubine dans le liquide amniotique pour évaluer l’importance de l’anémie fœtale. La prise en charge thérapeutique des cas graves repose toujours sur la transfusion in utero avant 34 Sa et le déclenchement de l’accouchement avec prise en charge dans un service de réanimation néo-natale après 34 SA.

RFL – 05/2008

EFFET DELETERE DE L’HYPERGLYCEMIE, MEME MODEREE DURANT LA GROSSESSE

Il est prouvé que les femmes enceintes souffrant de diabète ont des complications à l’accouchement et que le diabète gestationnel (diabète débutant à la grossesse) expose aussi à des complications. C’est plus controversé quand l’hyperglycémie maternelle se situe au-dessous du seuil de diabète.
Une étude, réalisée sur 25 000 femmes enceintes, clarifie les choses. Elle montre en effet qu’une hyperglycémie même modérée (< 1,05 g/l à jeun) entre la 24ème et la 32ème semaine de grossesse accroît le risque de complications. Plus la glycémie est élevée (sans toutefois correspondre à un diabète), plus le taux de complications grimpe (augmentation du poids de naissance, multiplications des césariennes et élévation des concentrations de peptide C dans le sang du cordon) traduisant une augmentation de la sécrétion d’insuline par le fœtus en réponse à une hyperglycémie chronique.
Conclusion : il faut surveiller de plus près le taux de glycémie chez les femmes enceintes.

Source: New England of Medicine, 2008;358(19):2061-63

CHOLESTEROLEMIE PENDANT LA GROSSESSE : NI TROP HAUTE, NI TROP BASSE !

L’élévation physiologique du cholesterol pendant la grossesse est un phénomène bien connu. Cette augmentation doit toutefois être modérée car des études ont confirmé qu’une hypercholesterolémie importante (> 2,61 g/l) entraînait un risque significatif d’accouchement prématuré. Dans ce cas, un régime hypocholestérolémiant est donc indiqué. Une étude américaine récente a cherché à établir les valeurs de choléstérol souhaitables. Pour cela, les auteurs ont sélectionné une population à faible risque d’accouchement prématuré (âge de 21 à 34 ans, non fumeuses et non diabétiques et ayant déjà eu une grossesse normale) et ont dosé le cholestérol au 2^ème trimestre de grossesse en ajustant les valeurs à l’âge gestationnel. Le suivi obstétrical a permis de préciser qu’elle était l’incidence des valeurs du choléstérol sur le pronostic. Les résultatas ont confirmé le risque accru de prématurité en cas d’hypercholestérolémie mais surtout, ils ont montré que l’hypocholestérolémie était également un facteur de risque de prématurité. Le taux de prématurité est de 12,7% en cas de cholestérolémie basse (< 1,59 g/l), soit trois fois plus élevé que la normale. En outre, le poids de naissance des nouveaux nés à terme de mère hypocholestérolémiques était significativement plus bas (de 150 g en moyenne par rapport au groupe normocholéstérolémique). La taille n’était pas touchée mais le périmètre cranien était significativement réduit. L’explication physiologique de cette tendance hypotrophique tient probablement au rôle de précurseur du cholestérol dans la synthèse de progestérone placentaire et comme constituant des membranes cellulaires.

Il faut noter que si le risque lié à l’hypercholestérolémie est général, l’analyse statistique montre que les la population caucasienne est plus touchée que la population afro-américaine par le risque d’hypocholestérolémie.

Ces résultats accréditent l’idée que le choléestérol de la femme enceinte doit se maintenir dans une zone comprise entre 1,60 et 2,60 g/l pendant la grossesse.

Pediatrics 2007 ; 120 : 723-3

Mai 2008:

MODIFICATION DE LA VIRULENCE D'UNE SOUCHE BACTERIENNE CULTIVEE DANS L'ESPACE

Avec le développement des programmes d’exploration spatiale de longue durée, impliquant une vie extra-terrestre de plusieurs mois ou années pour les astronautes dans un futur proche, la question de la sécurité des denrées alimentaires se pose. Les critères de sécurité microbiologique sont bien définis dans des conditions normales de croissance bactérienne et de conversation des aliments. Pour vérifier que ces données sont bien transposables dans le cadre des missions spatiales, une étude a été menée lors du vol de la navette spatiale Atlantis en 2006. Elle concernait une souche de salmonelle pathogène (Salmonella enteritidis) qui était cultivée dans des conditions strictement identiques (monitorage informatisé) et synchrone au sol et dans l’espace. Les données recueillies concernaient l’évolution génomique (ou plutôt transcriptomique) de la souche embarquée et soumise à une atmosphère différente (microgravité) ainsi que son pouvoir pathogène (sur la souris) par rapport à la souche terrestre. Les résultats obtenus sont pour le moins étonnants. Ils montrent que les souches bactériennes cultivées dans l’espace sont plus virulentes pour la souris. Les bactéries cultivées en microgravité produisent également une quantité plus importante de biomolécules impliquées dans la formation de biofilms.

Ces modifications phénotypiques sont associées à des boulversements profonds de l’expression des gènes bactériens : 167 transcrits et 73 protéines voient leur expression modifiée dans l’espace. La principale responsable de ce grand chambardement serait une protéine bactérienne de liaison à l’ARN appelée Hfq. Les mécanismes qui relient l’activité de cette protéine à la microgravité restent inconnus. Les chercheurs de la NASA tentent d’ores et déjà de définir des stratégies qui permettraient de modifier l’activité de cette protéine de façon à limiter la virulence des pathogènes alimentaires dans l’espace.

PNAS 10441 16299-16304 (2007)

L'OSTEOPROTEGERINE, MARQUEUR DE L'ISCHEMIE MYOCARDIQUE SILENCIEUSE CHEZ LE DIABETIQUE

On sait que le risque d´insuffisance coronarienne est augmenté chez les patients diabétiques et que la maladie coronarienne est la première cause de décès. L´ischémie myocardique silencieuse survient fréquemment chez de nombreux sujets, d’où l’intérêt de la dépister.

Plusieurs nouveaux facteurs de risque ont été identifiés permettant d´affiner la détection de l´athérosclérose infraclinique chez ces patients, en particulier les diabétiques de type 1 (Lp(a), CRP, fibrinogène…).
Une équipe montpelliéraine propose maintenant d´utiliser le dosage d´ostéoprotégérine qui est un facteur-clé du remodelage osseux et un membre de la famille des récepteurs du TNF. Pour cela, ils ont étudié 465 patients diabétiques consécutifs qui avaient au moins un autre facteur de risque cardiovasculaire que le diabète et qui ont été évalués à la recherche d´une ischémie myocardique silencieuse par une scintigraphie myocardique de stress. Au total, 92 patients ont eu un diagnostic d´ischémie silencieuse myocardique. Des 6 nouveaux marqueurs, seule l´ostéoprotégérine était associée à l´ischémie myocardique silencieuse. Le risque relatif d´ischémie myocardique silencieuse chez les patients ayant des valeurs d´ostéoprotégérine au dessus du 75ème percentile était de 3.19 (IC 95 %, 1.99-5.18, p < 0.001) par rapport à ceux dont l´ostéoprotégérine était < au 75ème percentile. En analyse univariée, les autres marqueurs plasmatiques associés de manière significative à l´ischémie silencieuse étaient une concentration élevée de triglycérides et basse de HDL-cholestérol. L´association de l´ostéoprotégérine et de l´ischémie myocardique silencieuse reste significative après correction des autres variables associées à l´ischémie myocardique silencieuse en analyse multivariée (RR = 3.95, IC 2.21-7.06). L´association de l´ostéoprotégérine à l´ischémie myocardique silencieuse est observée chez les hommes et chez les femmes, chez les diabétiques de type 1 et chez les diabétiques de type 2, chez les patients ayant ou n´ayant pas de néphropathie et seulement chez les patients n´ayant pas d´artériopathie périphérique.
La mesure de l´ostéoprotégérine, à côté des autres facteurs de risque conventionnels, pourrait donc aider à mieux définir la population diabétique à risque d´ischémie myocardique silencieuse.

Diabetes Cares - Dec 2007

QUELS MARQUEURS POUR LE BILAN MARTIAL?

En dépit de l’évolution des connaissances sur la régulation de l’homéostasie du fer, les marqueurs biologiques couramment utilisés ont peu évolués. Une revue d’effectif des marqueurs classiques et des marqueurs récents ainsi que des données simples sur leur signification peut aider les cliniciens et les biologistes à diagnostiquer rationellement les carences et/ou les surcharges en fer. Les différentes formes de fer présentes dans l’organisme peuvent être explorées ainsi que le système de régulation de son métabolisme.

1) Fer circulant ou pool labile

La sidérémie: après absorption le fer circulant (ou pool labile) est transporté par la transferrine. Son dosage est facilement réalisable mais n’a pas d’intérêt demandé isolément du fait des grandes variations circadiennes (+/- 50%), inter- (valeurs plus basses chez la femme) et intra-individuelles (brusques variations de 30% inexpliquées). Ce dosage doit être si possible réalisé le matin à jeun afin de limiter cette variabilité.

La transferrine et le coefficient de saturation : Le dosage de sa protéine de transport couplé à celui du fer permet le calcul du coefficient de saturation (CST). Il est habituellement situé entre 20 et 40% et son principal intérêt est de confirmer une surcharge en fer lorsque sa valeur excède 45%. La diminution du taux au-dessous de 15% est en faveur d’une carence martiale mais elle peut aussi résulter d’un syndrome inflammatoire.

2) Fer hématopoïétique ou pool fonctionnel

L’hémogramme : si la méthode de référence de diagnostic de la carence martiale reste la numération des sidéroblastes après coloration de Perls, elle impose la réalisation d’un myélogramme ce qui n’est pas réaliste pour un trouble aussi bénin et répandu. On a donc recours à l’hémogramme qui donne des indications indirectes sur une carence martiale éventuelle. La diminution du taux d’Hb, du VGM et plus précocément de la CCMH contituent toutefois des indicateurs peu sensibles, peu spécifiques et tardifs.

Contenu en Hb des réticulocytes : Il s’agit d’un examen spécifique et réalisable en routine sur certains analyseurs. Les valeurs usuelles s’étendent de 28 à 35 pg et une diminution est un bon marqueur de carence martiale. Le pourcentage de Gr hypochromes a la même signification (si > 6%).

Récepteur soluble de la Transferrine (RsTf) : forme monomérique circulante du récepteur cellulaire, sa concentration augmente en cas de carence en fer. Elle n’est pas influencée par l’inflammation mais est corrélée à l’intensité de l’érythropoïèse. Ce dosage peut être couplé à celui de la ferritine pour établir un rapport RsTf/Log ferritine, très utile en cas de carence martiale couplée à un syndrome inflammatoire.

3) Fer de réserve 

Ferritinémie : l’examen de référence (coloration de Perls des hépatocytes) imposant une biopsie du foie peu réaliste, l’exploration du fer de réserve repose sur le dosage de la ferritine, protéine de stockage tissulaire du fer (l’augmentation de 1 ug/l correspond au stockage de 8 mg de fer jusqu’à 1000 ug/l, puis agrégation sous forme d’hémosidérine insoluble). La ferritine est une protéine pro-inflammatoire et son dosage doit être couplé à celui du fer pour être convenablement interprété. En cas de PCR négative, une ferritinémie < 15 signe une carence en fer et > 200 chez la femme ou 300 chez l’homme une surcharge en fer.

4) Systèmes de régulation

Géne HFE : la protéine HFE est la principale protéine de contrôle (absorption intestinale, recyclage macrophagique). La recherche de ses principales mutations (C282Y et H63D, homozygotes ou hérérozygotes composites) est l’élément central du diagnostic de confirmation de l’hémochromatose primitive.

Hepcidine : autre protéine de régulation, son rôle clinique reste à évaluer

Spectra Biologie – Dec 2007

Avril 2008:

DEBUTER LE TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL CHEZ LES PATIENTS PEU IMMUNODEPRIMES DIMINUE LE RISQUE D'EFFET SECONDAIRE

Bien que de récentes données principalement issues d´études de cohorte soutiennent le fait qu´initier les antirétroviraux à partir d´un taux de CD4 + supérieur à 500/mm3 réduise de façon significative le risque de décès et d´évolution ultérieure vers le sida, toutes les recommandations internationales prônent une introduction des traitements à partir de 350 CD4+/mm3. Ces recommandations se basent sur des études anciennes, menées avec les antirétroviraux dits de première génération, responsables d´un taux élevé d´effets secondaires toxiques. Les nouveaux antirétroviraux présentent a priori un profil de tolérance beaucoup plus favorable qui pourrait laisser envisager une utilisation plus précoce au cours de la maladie. D´après les résultats de l´étude de cohorte présentée par l´équipe de KA Lichstenstein (cohorte Américaine multicentrique HOPS), qui incluait 2 165 patients suivis pendant plus de 3 ans, les incidences de l´anémie, de l´insuffisance rénale et de la neuropathie périphérique décroissaient en effet selon le niveau de lymphocytes CD4+ à l´introduction des antirétroviraux. Par exemple, en ce qui concernait l´anémie et la neuropathie périphérique, les incidences étaient moins élevées chez les patients présentant plus de 350 CD4+ par rapport à ceux débutant un traitement avec moins de 200 CD4+. Pour l´insuffisance rénale, le seuil discriminant était à 200 CD4+. Dans tous les cas, ces incidences diminuaient de façon importante après 6 mois de traitement pour devenir très faible les années suivantes. Ces résultats sont restés valables après ajustement sur les antirétroviraux les plus pourvoyeurs de ces effets secondaires (zidovudine pour l´anémie, stavudine et didanosine pour la neuropathie, indinavir et ténofovir pour l´insuffisance rénale). L´un des freins majeurs à une utilisation plus précoce des antirétroviraux semble donc pouvoir être levé, sous réserve que d´autres effets secondaires liés aux nouveaux antirétroviraux et non étudiés ici ne présentent pas une incidence plus élevée avec le temps.

RESULTAT PARADOXAUX POUR LE TRAITEMENT INTENSIF DU DIABETE DE TYPE 2

Il y a quelques années, le NIH lançait aux USA une vaste étude appelée ACCORD (Action to Control cardiovascular Risk in Diabetes). Elle concernait plus de 10 000 patients agés de 40 à 82 ans présentant un diabète de type 2 associé à au moins 2 autres facteurs de risque cardio-vasculaire. Les patients ont été randomisés en 2 bras : un bras avec un traitement intensif du diabète afin d’obtenir une hbA1c < 6% et un bras avec un traitement conventionnel et un objectif entre 7 et 7,9% d’hbA1c.

Le but était bien entendu d’apprécier le gain en terme de morbimortalité entre les 2 groupes. Or le NIH vient d’annoncer l’interruption de cette étude pour une raison surprenante. Un nombre de décés significativement supérieur a été observé dans le groupe traité de façon intensive avec 257 décés contre 203 en 4 ans (ou 14/1000 patients/an contre 11/1000 patients/an). Pour l’instant, on ne dispose pas d’explication à cet excés de mortalité. Certains auteurs évoquent un effet délétère de la chute de la glycémie chez des diabétiques déjà agés ou présentant des complications installées. D’autres pensent qu’il s’agit d’un phénomène aléatoire qui aurait disparu ou se serait inversé si l’étude avait continué. Les initiateurs de l’étude l’ont arrêté considérant que le groupe de patients traités intensivement ne pouvaient subir plus longtemps un risque de perte de chance par rapport au traitement traditionnel. Ils ont toutefois insistésur le fait que la mortalité dans les 2 groupes était nettement inférieure à celle observée dans des groupes similaires de patients (taux de décés entre 50 et 100/1000 patients/an).

BMJ 2008 ; 336 : 407

DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DU PHEOCHROMOCYTOME

Mars 2008:

HYPERSENSIBILITE ET RESISTANCE AUX AVK

La difficulté du maniement des AntiVitamines K (AVK) tient à une grande variabilité inter- et intra-individuelle de la réponse au traitement et à une marge thérapeutique étroite de ces médicaments. Pour ces raisons ils constituent la première cause de mortalité iatrogène en France. Il est connu depuis très longtemps que la dose à l’équilibre dépend de facteurs démographiques ou environnementaux tels que l’âge, les comorbidités ou pathologies intercurrents aigües, les médicaments coprescrits interférant avec les AVK et les apports alimentaires en vitamine K.

Plus récemment ont été identifiés des polymorphismes génétiques affectant l’enzyme cible des AVK (vitamine K epoxyde reductase ou VKORC1) ou celle du métabolisme des AVK (isoforme 2C9 du cytochrome P450 – CYPC2C9 pour les dérivés coumariniques). La fréquence de ces polymorphisme est très variable en fonction de l’origine ethnique des patients. Dans la population caucasienne, 1 patient sur 3 présente au moins un allèle muté pour CYPC2C9. Du fait de l’activité diminuée de l’enzyme, le métabolisme de l’AVK est ralenti (métaboliseurs lents). Il en résulte un allongement du délai d’atteinte de l’équilibre, une diminution des doses nécessaires à l’équilibre et surtout un risque accru de surdosage et d’accident hémorragique pour ces sujets. De même, des polymorphismes au sein du gène VKORC1 (haplotype A et B, de fréquence respective de 35 et 65% chez les caucasiens) induisent des réponses différentes au traitement. Les sujets A/A ont une dose à l’équilibre plus faible que les A/B et les B/B (2,7 mg de Warfarine/4,9/6,2). Ceci s’explique probablement par une affinité plus grande des AVK pour les formes A, permettant l’inhibition de cette enzyme et la synthèse de PIVKA pour des doses réduites par rapport aux formes B.

A l’inverse, certaines mutations (en particulier mutation faux sens de VKORC1) induisent des résistances aux AVK (définies pour des doses > 20 mg de warfarine ou > 4 cp de Préviscan) pour atteindre l’équilibre.

Au total, selon les dernières études, l’analyse combinée despolymorphismes de  CYPC2C9 et VKORC1 permet d’expliquer 30 à 40% de la variabilité individuelle de la dose à l’équilibre de Warfarine et donc de la réponse au traitement. En prenant en compte l’âge et la taille, ce taux s’élève à 50%, ce qui permettrait de déterminer a priori la dose nécessaire dans un grand nombre de cas en évitant ainsi les surdosages dangereux de la période d’initiation. Une surveillance plus étroite pourrait également être proposée aux sujets à risque. Précisons que les études sur le métabolisme des AVK concernent essentiellement les dérivés coumariniques largement prescrits dans les pays anglo-saxons et non les dérivés de l’indanedione (Previscan)  majoritaire en France malgré l’existence d’effets secondaires immunoallergiques potentiellement graves.

RFL  Février 2008 – 50èmes journées de biologie cliniques

L’INHIBINE POSSIBLE MARQUEUR DES CANCERS OVARIENS CHEZ LES FEMMES MENOPAUSEES

La détection des cancers de l’ovaire est rendue difficile par l’absence de marqueurs biologiques appropriés et la pauvreté des symptomes jusqu’à un stade avancé de la maladie. Le caractère tardif du diagnostic explique en grande partie la faible efficacité thérapeutique et le mauvais pronostic de ces cancers. Si le CA 125 est un marqueur correct d’efficacité thérapeutique et de suivi pour les stades avancés, sa sensibilité et sa spécificité sont trop faibles pour l’utiliser dans le cadre du dépistage. L’inhibine est une protéine secrétée par l’ovaire. Il en existe 2 formes, A et B, avec une sous-unité commune alpha commune et une sous-unité béta spécifique. La sous-unité alpha est secrétée par les cellules de la thèque interne alors que la sous-unité béta est secrétée par les cellules de la granulosa. Après la ménopause, la déplétion folliculaire s’accompagne d’une chute des taux de ce marqueur de reserve ovarienne qui deviennent indétectables. Il a été mis en évidence une remontée de ces taux dans diverses formes de tumeurs ovariennes ; pour les tumeurs de la granulosa, c’est le taux d’inhibine béta qui s’élève, alors que dans les tumeurs épithéliales toutes les formes (ainsi que le précurseur ou des sous-unités isolées) peuvent être retrouvées. Il est donc intéressant d’utiliser une trousse détectant l’ensemble des formes moléculaires dans le serum, que l’on peut désigner inhibine totale.

Une étude a ainsi analysé les serums de 144 porteuses de cancers de l’ovaire stade II ou III (n=89), de tumeurs bénignes ovariennes (n=25), de cancers d’autre origine (sein, estomac, colon, n = 10 pour chaque) avec un groupe contrôle de 90 femmes saines. A chaque fois furent dosés le CA 125 et l’inhibine.

L’inhibine totale  a été retrouvée significativement plus élevée chez les patientes atteintes de cancers de l’ovaire par rapport au groupe contrôle mais aussi par rapport aux femmes atteintes de tumeurs ovariennes bénignes ou de cancers d’autres organes. Les taux sont particulièrement élevés dans les cancers séreux ou mucineux. Dans les cas de cancers endométrioïdes les taux sont moindres mais supérieurs à ceux des autres groupes. Le dosage de l’inhibine totale permettait ainsi de détecter avec une spécificité de 95% 37 des 40 cancers mucineux et 16 des 17 cancers séreux. Quand ce dosage était couplé à celui du CA 125 tous les cancers étaient détectés.

L’utilisation comme marqueur du suivi thérapeutique s’est également avérée probante avec une diminution significative des taux après éxérèse chirurgicale. Pour les 4 femmes suivies sur une longue période, chaque récurrence de la maladie était associée à une réascension des chiffres de l’inhibine totale qui diminuait à nouveau en cas de thérapeutique efficace.

Ces résultats sont prometteurs et laissent entrevoir un espoir dans le diagnostic et le monitorage des cancers épithéliaux de l’ovaire après la ménopause. Ils devront être complétés par des études prospectives pour déterminer le gain obtenu pour le dépistage de tumeurs à des stades moins avancés ainsi que les modalités d’une stratégie de dépistage (seule ou en association avec le CA 125…)

J Clin Endocrinol Metab 92 : 2526-2531, 2007

NOUVEAUTES DANS LE DIAGNOSTIC DE LA MALADIE COELIAQUE

La fréquence de la maladie coeliaque (MC) a augmenté, et ses circonstances de découverte se sont diversifiées. Tous ces changements sont illustrés, chez l'enfant, par la série de patients rétrospective de G Telega et coll., données chiffrées à l'appui.

La base de patients est constituée par les 143 MC diagnostiquées chez des sujets de 0 à 17 ans, dans un hôpital du Wisconsin (USA), entre les années 1986 et 2003.

Les MC sont démontrées par :

·        D’une part un aspect histologique d'entérite lymphocytaire ou d'atrophie villositaire, selon la classification de Marsh (143/143),

·        Et d’autre part par des taux d'anticorps spécifiques (129/143) ou, à défaut, par une réponse favorable au régime sans gluten (9/143).

Le nombre de cas de MC diagnostiqués par périodes triennales, croît de façon exponentielle, d'au plus 10 jusqu'en 1997, à 93 sur la période 2001-2003. L'âge au moment du diagnostic augmente aussi et passe de 5,3 ans avant 1995, à 8,7 ans après.
Les deux phénomènes s'expliquent par la recherche de MC dans des groupes à risque élevé, à l'aide des tests sérologiques, à partir de l'an 2000. On peut parler de « dépistage orienté » pour la majorité des MC identifiées dans ces groupes, parce qu'elles sont asymptomatiques : 40/56 diabétiques de type 1, 9/15 hypothyroïdiens, 7/11 trisomiques 21, et 7/10 apparentés au premier degré à des MC.

Les formes classiques de MC, associant troubles digestifs et hypotrophie, se voient chez 81 patients (57%). Elles prédominent dans la tranche d'âge des 0-3 ans (p<0,001), et elles se raréfient au cours des dernières années (p < 0,001). A l'inverse, 11,2 % de toutes les MC ont un surpoids.

Quelques MC se manifestent par des signes atypiques isolés : petite taille, anémie ferriprive, mais aussi troubles de l'humeur (n=5), alopécie (n=1), taux élevé de transaminases (n=1).
Si une MC histologiquement prouvée peut être asymptomatique ou atypique, il existe cependant une corrélation entre la proportion de formes classiques, à symptomatologie digestive, et la sévérité des lésions intestinales, sur la biopsie (p < 0,001).

Ces données, issues d'une série de MC américaine, concordent avec ce que l'on constate actuellement dans la pratique pédiatrique française. Les patients nouvellement diagnostiqués sont le plus souvent des enfants d'âge scolaire, qui ne présentent pas de troubles digestifs ni de retard de croissance. La présence de troubles digestifs et/ou d'un retard de croissance est en rapport avec une atrophie villositaire.

La MC pose désormais la question de son dépistage dans les groupes à risque élevé, par les tests sérologiques, et celle des implications de résultats positifs sur les indications de la biopsie endoscopique et du régime sans gluten.

Telega G et coll : « Emerging new clinical patterns in the presentation of celiac disease ». Arch Pediatr Adolescent Med 2008 ; 162 : 164-168

Fevrier 2008:

LE VIRUS H5N1 PEUT INFECTER PLUSIEURS ORGANES

Même si l'éventualité d'une pandémie humaine due au virus de la grippe aviaire n'est plus sous les feux de l'actualité, elle n'en reste pas moins un problème de santé publique très inquiétant. Les 277 cas humains recensés par l'OMS dans 10 pays différents depuis 2003 (avec un taux de mortalité de 60%) faisaient état d'une symptomatologie essentiellement respiratoire, ce qui suggérait que l'infection était restreinte à la sphère broncho-pulmonaire. Toutefois, des présentations cliniques sensiblement différentes ont conduit des équipes chinoises à rechercher le génome viral dans d'autres organes. Des analyses de biologie moléculaires et d'immunohistochimie ont ainsi montré la présence de l'ARN viral au niveau de nombreux tissus de patients décédés de la grippe aviaire : les cellules épithéliales pulmonaires et trachéales bie sûr, mais aussi dans divers territoires ganglionnaires, dans l'intestin, le système nerveux central et aussi le placenta et le foetus d'une femme enceinte. La multilocularité du tropisme viral ainsi que sa possible transmission foeto-maternelle constitue un risque supplémentaire, tant du point de vue de la gravité de l'infection que de sa contagiosité et des capacités de résistance virale.

Lancet 2007; 370 : 1137-45

INTERET DU TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL CHEZ LES PATIENTS TRES IMMUNODEPRIMES

L’intérêt de poursuivre un traitement antiretroviral chez des patients présentant un taux de CD4 inférieur à 200/mm3 et donc en situation d’échec thérapeutique sur le plan immunologique était jusqu’àprésent dicuté. En effet, au regard de la toxicité des molécules, de l’observance relative des multithérapies proposées et de leur coût, les attitudes thérapeutiques variaient d’une équipe à l’autre. Les données provenant d’une étude française sur le sujet apportent des réponses éclairantes. Les 12 765  patients inclus entre 2000 et 2005 présentaient tous un taux de CD < 200/mm3. Ils ont été répartis en 3 groupes : groupe avec interruption de traitement, groupe sans interruption de traitement et avec charge virale détectable, groupe sans interruption de traitement et avec charge virale indétectable.

La comparaison des incidences d’évènements morbides classant SIDA montre une hiérarchie claire : elle est de 18.5 personnes /100 personnes-années dans le premier groupe, de 14.5 dans le second et de seulemenr 4.9 dans le troisième. Ces différences ne sont pas liées au taux de CD4 puisqu’elles sont encore plus nettes chez les patients avec une concentration de CD4 < 50/mm3. Elles font ressortir de façon indiscutable le gain thérapeutique quel que soit le statut immunitaire des patients. Il est également intéressant de noter qu’à statut immunitaire comparable, les patients traités et maîtisés virologiquement ne sont pas atteints des mêmes affections que ceux présentant des charges virale positives. Ches les premiers les infections bactériennes (la tuberculose en particulier) et cancéreuses (Kaposi, LNH) sont au premier plan, alors que ce sont les infections fongiques (candidoses invasives), parasitaires (pneumocystose et toxoplasmose) et virale (CMV) qui affectent le second groupe en priorité.

Clin Infect Dis 2008, 46 : 296-304

DEVENIR DES HEPATITES B AgHBe NEGATIF ET TRANSAMINASES NORMALES

Pendant longtemps l’Ag HBE a été considéré comme le principal marqueur de la replication virale du VHB. La négativité de l’Ag HBe était pratiquement synonyme de portage sain sans incidence sur la santé du sujet C’était avant que l’on découvre la grande fréquence des virus mutés et la possibilité de replication et de fibrose occultes. Si la charge virale est devenue grâce aux techniques de biologie moléculaire le meilleur marqueur de réplication, les transaminases conservent un rôle princeps de par leur faible coût et leur rapport avec l’activité nécrotico-inflammatoire constitutive des lésions.

D’ailleurs la plupart des sociétés savantes recommandent de traiter l’hépatite B seulement en cas de transaminases élevées (au-delà de 1,5 ou 2 N en fonction des écoles). C’est pour éprouver le bien-fondé de cette attitude qu’une équipe canadienne  a suivi une cohorte de 37 patients Ag HBE et transaminases normales en début d’étude en réalisant des dosages réguliers de transaminases et de charge virale.

Les résultats peuvent être résumés de la façon suivante : Chez les sujets avec transaminases normales et charge virale basse (< 10000 copies/ml), le risque d’ascension des transaminases est faible (environ 3%/an). De ce fait, les auteurs valident l’abstention thérapeutique à condition que la surveillance de la charge virale soit maintenue et régulière, au minimum annuel. En effet 4 ans après le début, 30% des sujets ont ou ont eu des phases d’activité avec élévation significative des transaminases. La notion de portage sain perpétuel doit donc être abandonnée.

Chez les sujets avec une charge virale moyenne (10 000 à 100 000 copies/ml), l’élévation des transaminases survient dans 20% des cas par année écoulée. Le suivi doit donc être semestriel. En cas de charge virale forte (> 100 000 copies/ml) le passage en phase active est de 70% par année. Les auteurs envisagent donc 2 options : une surveillance encore plus serrée (trimestrielle) ou un traitement anti-viral d’emblée.

Hepatology 2007 ; 46 : 1057-1070

Janvier 2008:

SEROLOGIE CHLAMYDIA TRACHOMATIS ET HYSTEROSALPINGOGRAPHIE (HSG) DANS LE BILAN D’INFERTILITE

L’arrêté de 1999 sur la procréation médicalement assistée exige la réalisation d’une HSG en plus de la sérologie chlamydia trachomatis (CT) pour les couples envisageant un recours à l’IIU (insémination  intra-utérine). En effet les infections génitales liées à CT sont la cause la plus fréquente des infections et des obstructions tubaires (292 cas pour 100 000 femmes étudiées d’après une étude US de 2002) rendant le recours à cette technique improductif. En pratique il arrive fréquemment que les couples ou les gynécologues souhaitent éviter l’HSG en cas de sérologie négative. Une étude américaine récente a analysé l’intérét respectif et combiné de ces 2 examens dans le bilan d’infertilité avec une étude prospective menée sur une cohorte de 210 femmes infertiles. Ils ont été comparé avec les résultats de la coelioscopie qui reste le gold standard pour l’appréciation des lésions tubaires et péri-tubaires.

Sur 210 femmes, 84 soit 40% présentaient une sérologie CT positive. Dans 93 % des cas la coelioscopie confirmait la présence de lésions tubaires. Chez ces femmes l’HSG montrait une sensibilité isolée de 78%, qui s’élève à 97% si on la combine aux résultats sérologiques vs les résultats coelioscopiques. Ce résultat démontre que la coelioscopie ne s’impose pas chez les femmes séronégatives ayant une HSG normale.

En cas de sérologie négative, la valeur prédictive négative d’absence de lésions tubaires n’est que de 69% ce qui impose la réalisation de l’HSG dans tous les cas.

Les auteurs font par ailleurs état de résultats annexes : ils ont mis en évidence une corrélation entre le taux d’Ac de CT et la sévérité des lésions tubaires mises en évidence par l’HSG et/ou la coelioscopie, ainsi qu’une association entre ces sérologies fortement positives et le risque de fausses-couches spontanées et d’échecs en FIV (qui reste pourtant le principal recours dans ce cas).

En conclusion il apparaît indispensable que la sérologie Chlamydia trachomatis soit couplée à un examen d’imagerie des trompes dans tout bilan d’infertilité. Cet examen sera pour des raisons pratiques l’HSG (de réalisation plus simple et moins coûteux) en cas de sérologie négative. Le recours à la coelioscopie peut être privilégié en cas d’HSG positive, de sérologie fortement positive ou d’antécédents connus d’infections ou d’inflammations pelviennes.

Fertil Steril 2006 ; 85 : 752-4

NEPHROPATHIE DIABETIQUE, LES NOUVELLES RECOMMANDATIONS NORD AMERICAINES

Des recommandations nord-américaines pour la prise en charge de l'insuffisance rénale du diabétique viennent d’être publiées

Si la responsabilité du diabète comme première cause d'insuffisance rénale terminale (avant l’hypertension artérielle et les glomérulonéphrites) n’est malheureusement plus remise en cause, les stades plus précoces (de 1 à 4) concernent environ 100 fois plus de patients que l'insuffisance rénale terminale.

On estime aujourd’hui qu’aux Etats-Unis, environ un patient diabétique sur deux présentant une insuffisance rénale n’est pas correctement pris en charge.

Les diabétologues américains ont standardisé les mesures de surveillance biologiques et les objectifs thérapeutiques :

Ÿ    La recherche d'une insuffisance rénale est recommandée au bout de 5 ans pour le diabète de type 1, dès que le diagnostic est porté pour le diabète de type 2 et, dans tous les cas, une fois par an par la suite.

• Le premier test préconisé est la mesure urinaire du rapport albumine/créatinine (mg/g) avec confirmation au moins une fois en 3 mois. On parle de macroalbuminurie pour un rapport > 300 mg/g et de microalbuminurie pour un rapport entre 30 et 300 mg/g.
• Le deuxième test préconisé est l'estimation de la clairance de la créatinine pour laquelle la formule de Cockroft et Gault est abandonnée au profit de la formule du MDRD qui peut être utilisée directement en ligne sur le site de la National Kidney Foundation. Le niveau de la clairance estimée de la créatinine permet de distinguer les 4 stades préterminaux de l'insuffisance rénale : > 90, 60 - 90, 30 - 60 et < 30 ml/min/1,73 m².
• Le contrôle de la glycémie (HbA1c < 7%) est essentiel car il permet de ralentir la progression vers l'insuffisance rénale terminale comme l’a clairement démontré l'étude EDIC dans laquelle la progression de la microalbuminurie a été ralentie dans le groupe randomisé par une réduction intensive de la glycémie et cela en dépit d'un échappement au terme des deux premières années. Dans l'étude DCCT/EDIC, le contrôle intensif de la glycémie a aussi permis de réduire de 42% le risque d'événements cardio-vasculaires et en particulier de 57% celui d'IDM ou d'AVC. Cette nécessité du strict contrôle de la glycémie vaut aussi pour l'insuffisance rénale terminale en raison de son effet bénéfique sur le risque cardio-vasculaire.
• L'hypertension artérielle doit être contrôlée avec un objectif de 130/80 mmHg aux stades 1 à 4 en utilisant un inhibiteur du système rénine angiotensine.
• L'objectif de LDL cholestérol préconisé est de 1,0 g/l chez tous les patients aux stade 1 à 4, c'est-à-dire dès que la clairance de la créatinine est < 90 ml/min (alors que le seuil est à 60 ml/min dans les recommandations françaises de 2006). Un objectif inférieur à 0,70 est considéré comme une option thérapeutique. Il n'y a pas d'indication reconnue pour les patients dialysés qui n'auraient pas une indication cardio-vasculaire (prévention secondaire) par ailleurs.
• Enfin un objectif nutritionnel correspondant à la consommation de 0,8 g/kg/j est strictement recommandé.

Ces recommandations insistent sur l’importance du « self management » qui peut porter sur tous les domaines et dont les effets bénéfiques ont été clairement démontrés.

D’après J.L.Gayet , ADA 2007

ROLE DU COMPLEXE PROTEINE C - THROMBOMODULINE DANS LA NEPHROPATHIE DIABETIQUE

La néphropathie diabétique est la principale cause d´insuffisance rénale dans les pays occidentaux. Les anomalies glomérulaires sont observées très précocement : elles sont marquées par une augmentation de la filtration glomérulaire et de l´albuminurie. Ces anomalies sont liées à une lésion des capillaires glomérulaires dont les composants cellulaires sont les cellules endothéliales et les podocytes qui, ensemble avec la membrane basale, constituent la barrière glomérulaire obligatoire qui assure la filtration.

Au cours de la néphropathie diabétique, une altération des podocytes mais aussi une dysfonction endothéliale sont observées, expliquant les anomalies de la filtration glomérulaire.

L´activation de la protéine C, dépendante de la thrombomoduline, agit sur les cellules endothéliales en inhibant la coagulation, l´inflammation et l´apoptose. Or cette fonction du système protéine C-thrombomoduline est altérée chez les diabétiques et pourrait donc jouer un rôle important dans la dysfonction capillaire glomérulaire observée au cours de la néphropathie diabétique.
Afin d´avancer dans la physiopathologie de la néphropathie et du rôle de la protéine C activée, un groupe allemand et américain a généré une souris chez qui la formation de protéine C activée était modifiée in vivo,  soit via une réduction de l´activation de la protéine C dépendant de la thrombomoduline, soit via l´utilisation d´un nouveau modèle exprimant une mutation de la protéine C conduisant à son hyperactivité.

Ils montrent que, dans ces modèles de souris, la formation de protéine C activée protège le glomérule et empêche la néphropathie diabétique en inhibant l´apoptose glomérulaire. En effet, la protéine C activée empêche l´apoptose induite par le glucose au niveau des cellules endothéliales et des podocytes. La protéine C activée module en effet l´apoptose mitochondriale via le récepteur activé par la protéase PAR1 et le récepteur endothélial de la protéine C, EPCR, dans les cellules soumises à un stress glucosé.
Toutes ces données permettent donc de définir un nouveau schéma physiopathologique de la néphropathie diabétique au cours duquel l´hyperglycémie altère la formation thrombomoduline-dépendante, par la cellule endothéliale, de la protéine C activée et dont la perte interrompt le dialogue entre le compartiment vasculaire et les podocytes, conduisant alors à une apoptose glomérulaire et à une néphropathie diabétique.

A l´inverse, en maintenant des niveaux élevés de protéine C activée, une protection vis-à-vi