A l’heure actuelle la prescription de la plupart des traitements médicamenteux repose sur des indications essentiellement cliniques (sexe, âge, poids), souvent approximative et ne permettant pas une personnalisation réelle de la thérapeutique. Il en résulte des effets adverses pouvant aller d’un manque d’efficacité à des effets secondaires d’origine toxique ou immunologique. La pharmacogénétique est une discipline qui repose sur la connaissance de mécanismes génétiques intervenant dans la réponse aux différents traitements. Elle vie à optimiser leur efficacité et leur sécurité en s’adaptant aux patients concernés. Cette discipline, à mi-chemin entre le diagnostic et la thérapeutique (et pour cela également appelé par certains théranostic avec association d’un test à un médicament) est en plein développement du fait des progrès réalisés en biologie moléculaire ces 20 dernières années. Les outils diagnostiques (séquençage, puces à ADN) permettent d’identifier des biomarqueurs de 2 types :
1) Ceux qui se révèlent utiles à l’indication d’un traitement donné : Le cas plus connu est celui du couple her2/neu – Trastuzumab (Herceptin). Cet Ac monoclonal n’est indiqué dans le cancer du sein qu’à la condition qu’il y ait une surexpression de Her2/neu au niveau de la tumeur. Dans la même catégorie figurent les couples c-kit/imatinib, et EGFR/Erlotinib et Cetuximab. On peut également rapprocher de ce modèle les tests génotypiques de résistance au VIH permettant d’exclure certains traitements auxquels les souches mutées ne répondent pas ou qui présentent un risque toxique (Abacavir chez les sujets porteurs de l’allèle B5701). Cette démarche est similaire à celle du choix d’un traitement antibiotique en fonction des données de l’antibiogramme (S/I/R).
2) Ceux qui se révèlent utiles à l’adaptation de la posologie : Ils regroupent essentiellement des protéines impliquées dans le métabolisme des médicaments. Ils permettent d’éviter en particulier les effets iatrogènes de certains traitements chez des individus à risque du fait d’un déficit d’activité enzymatique dans le catabolisme des médicaments. On peut citer le déficit en TPMT pour l’azathioprine avec une toxicité hématologique, les mutations ou polymorphismes de CYP2C9 ou VKORC1 induisant un risque hémorragique accru chez les patients sous AVK, le génotypage du CYP3A5 permettant d’adapter la posologie du Tacrolimus afin de réduire sa néphrotoxicité.
L’intérêt de la démarche pharmacogénétique est théoriquement évident. Sa généralisation se heurte pourtant à divers obstacles : le faible nombre de laboratoires spécialisés, le manque d’information des médecins peu sensibilisés au problème, l’absence de remboursement de ces tests qui les réservent à des cohortes hospitalières restreintes et enfin la nécessité d’accompagner le résultat brut d’un conseil thérapeutique clair.
La diffusion de cette discipline, si elle ne se fait pas rapidement au niveau de la prescription, sera peut-être le fait de l’industrie pharmaceutique. Dans certains cas, l’autorisation de mise sur le marché est soumise à la réalisation de tests de pharmacogénétique (4 tests pour la FDA : Her2/neu, EGFR - Cetuximab, Chromosome Philadelphie – busulfan, CCR5 – Maraviroc). Mais surtout, ces tests effectués au cours des phases précoces de recherche et développement permettent de rationaliser les étapes suivantes : abandons de médicaments à risque après identifications de risques toxiques importants ou restrictions des indications, homogénéisations des populations recrutées pour les essais cliniques. En considérant les coûts très élevés lors du développement « classique » d’un médicament, les industriels sont très intéressés par ces technologies « intelligentes » permettant tout à la fois une réduction des coûts pour leur société et des risques pour le patient.
Spectra Biologie – Dec 2008