Les syndromes myélodysplasiques (SMD) sont des anomalies clonales de la cellule souche myéloïde caractérisés par des degrés variables de cytopénie et un risque d’évolution en leucémie aiguë myéloïde. La survie des patients est actuellement estimée selon des modèles pronostiques, essentiellement le « revised International Pronostic Scoring System » (IPSS-R). Les traitements actuels offrent des possibilités limitées quant à la survie, l’allogreffe étant la seule option curative, mais son indication est réservée aux risques les plus élevés et aux patients éligibles, pouvant justifier la morbi-mortalité importante.

 

Le NGS (next-generation sequencing) a permis de mettre en évidence de nombreuses mutations informatives pour le pronostic et offre la possibilité d’améliorer les modèles pronostiques actuels. Cette étude porte sur l’analyse par NGS du DNA des patients archivés au diagnostic, avec un panel de 27 gènes pour hémopathies myéloïdes, dans le but d’identifier des mutations conférant un pronostic indépendant de l’IPSS-R, et de clarifier leur contribution pronostique. L’étude porte sur 179 patients, d’âge médian 73 ans, dont 68 % d’hommes. La distribution en fonction des groupes de risque IPSS-R est de 11 % pour les très hauts risques, 18 % pour les hauts risques, 17 % pour les risques intermédiaires, 38 % pour les faibles risques, 16 % pour les très faibles risques. Des anomalies du caryotype sont présentes chez 60 % des patients dont 14 % de très défavorables, 5 % de défavorables, 22 % de pronostic intermédiaire, 54 % de favorables, 5 % de très favorables. Avec un suivi médian de 30 mois, 83 % des patients sont décédés et 15 % sont en transformation aiguë. Le NGS montre au moins 1 mutation chez 82 % des patients, 2 chez 27 %, 3 ou davantage chez 21 %. Les mutations récurrentes intéressent ASXL1 (30 %), TET2 (25 %), SF3B1 (20 %), U2AF1 (16 %), SRSF2 (16 %), TP53 (13 %), RUNX1 (11 %), DNMT3A (10 %), IDH2 (6 %), EZH2 (4 %), IDH1 (3 %), SETBP1 (3 %), CSF3R (3 %) CEBPA (3 %), KIT (2 %), CBL (1 %), JAK2 (1 %), CALR (0,5%) et FLT3 (0,5 %)

 

E croisant ces données, il apparait qu’une corrélation peut être faite entre les principles mutations et les phénotypes. Certaines sont plutôt de bon pronostic : Les mutations de TET2 sont associées à un âge avancé, à une hémoglobine plutôt élevée, à un risque IPSS-R très faible/faible... Les mutations de SF3B1 sont associées à des taux de leucocytes et de plaquettes élevés, à une faible incidence de thrombopénie, à un faible pourcentage de blastes médullaires, à une faible incidence d’anomalies cytogénétiques, à une cytogénétique très favorable/favorable, à un risque IPSS-R faible/très faible. Les mutations d’U2AF1 sont associées à une cytogénétique favorable, à des plaquettes basses.

D’autres au contraire sont de mauvais pronostic en termes de survie ou d’évolution leucémique : Les mutations de ASXL1 sont associées à un âge avancé, à une hémoglobine diminuée, à une cytogénétique intermédiaire, à un risque IPSS-R intermédiaire/faible. Les mutations de SRSF2 sont associées à une incidence élevée de thrombopénie, à un pourcentage élevé de blastes médullaires, à un risque IPSS-R élevé/intermédiaire. Les mutations de TP53 sont associées à une cytogénétique très défavorable et à risque IPSS-R élevé.

En analyse multivariée, on ne retrouve associées à une survie inférieure que les mutations d’ASXL1, SETBP1, TP53. Les mutations de SRSF2, IDH2, CSF3R sont identifiées comme étant des facteurs de risque d’évolution leucémique. Le nombre de mutations n’a pas de valeur pronostique. L’ajout de l’âge à l’analyse multivariée n’affecte pas le résultat. Dans le but de mieux apprécier la valeur pronostique de ces mutations, une analyse a été faite regroupant les mutations péjoratives pour la survie (ASXL1, SETBP1, TP53) et les mutations péjoratives pour l’évolution leucémique (SRSF2, IDH2, CSF3R). On trouve alors 41 % des patients avec au moins une mutation défavorable pour la survie et 20 % des patients avec au moins une mutation défavorable pour l’évolution leucémique. L’analyse par risque IPSS-R montre que les mutations défavorables pour la survie sont très significatives dans le groupe très faible/faible risque (p< 0,0001), mais pas dans les groupes intermédiaires, très haut/haut risques. Les résultats des mutations défavorables pour l’évolution leucémique sont moins ségrégatifs.

 

Cette étude montre que dans les SMD, les mutations de ASXL1/SETBP1/TP53 d’une part, de SRSF2/IDH2/CSF3R d’autre part, sont des facteurs de risque pour la survie et pour l’évolution leucémique respectivement, le plus souvent indépendamment du score IPSS-R. 41 % et 20 % des patients ont au moins une mutation défavorable pour la survie ou l’évolution leucémique respectivement. L’impact pronostique de ces mutations défavorables est le plus prononcé dans les faibles risques IPSS-R et peut constituer une information utile pour une décision thérapeutique.

 

Des mutations de mauvais pronostic pour la survie et pour l’évolution leucémique ont déjà été décrites dans de nombreuses études, mais les résultats n’ont jamais été ajustés au score IPSS-R. Les résultats rapportés confirment la valeur pronostique pour la survie des mutations d’ASLX1 et TP53 et de l’association des mutations de SRSF2 avec l’évolution leucémique. Aussi il semble prématuré de statuer définitivement sur la valeur ou les limites d’un screening mutationnel dans les SMD. Par contre, il semble raisonnable de prendre en compte les mutations d’ASLX1, TP53, SRF2 chez les sujets à faible risque IPSS-R, particulièrement lorsqu’une greffe allogénique peut être envisagée.

 

Ref : Tefferi A et coll.: Targeted next-generation sequencing in myelodysplastic syndromes and pronostic interaction between mutations and IPSS-R. Am J Hematol.,2017; 92:1311-1317

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