La maladie de Waldenström (MW) est un lymphome indolent de la moelle caractérisé par une IgM monoclonale produite par un clone lympho-plasmocytaire. Environ 90 % des patients ont une mutation de MYD88 et 40 % une mutation de CXCR4. La MW est précédée par une étape de gammapathie IgM de signification indéterminée (IgM GMSI) et d’une étape de MW indolente (MWI). Ces 2 stades sont asymptomatiques, mais le stade de MWI a un risque deprogression qui nécessite une surveillance rapprochée. Il a été rapporté que le taux de progression vers une MW était de 1,5 % par an pour les patients atteints d’IgM GMSI et 12 % pour les MWI. Actuellement l’initiation d’un traitement est recommandée en présence d’une MW symptomatique (adénopathies, splénomégalie, signes généraux, cytopénies, syndrome hyper viscosité, neuropathie périphérique, cryoglobulinémie symptomatique).

Il apparaît important d’identifier parmi les patients asymptomatiques, ceux qui vont être à risque de progression.

L’étude regroupe une large cohorte de patients avec une MW asymptomatique (MWA), définie par une infiltration lympho-plasmocytaire de la moelle et une IgM monoclonale, incluant à la fois les stades d’IgM GMSI et de MWI.

Sur 439 patients atteints de MWA, 62,2 % étaient des hommes et l’âge médian au diagnostic était de 61 ans. Une histoire familiale de MW était présente pour 9,3 % d’entre eux. Avec une médiane de suivi de 7,8 ans, 72,2 % des patients ont progressé vers une MW symptomatique dans un délai médian de 3,9 ans. La probabilité de progression à 2 ans était de 30,8 %.

Chez les 317 patients qui ont progressé vers une MW symptomatique, 67 % ont développé une anémie avec augmentation de l’IgM et signes généraux. Une neuropathie périphérique avec augmentation de l’IgM s’est manifestée chez 19,8 % des patients. Seulement 15 % ont développé des signes d’hyperviscosité et seulement 10,4 % avaient des adénopathies ou une splénomégalie.
Les facteurs de risque retenus sont ceux associés avec une probabilité de progression à 2 ans supérieure à 60 %. En analyse univariée le risque de progression était significativement plus élevé avec un taux d’IgM supérieur à 4,5 g par litre, une infiltration médullaire supérieure à 70 %, une bêta2 microglobuline supérieure à 4 mg/dl, une albumine inférieure à 35 g/l. Ces facteurs sont des facteurs indépendants permettant de prédire la progression.
Lorsqu’on examine le taux de progression à 2 ans en fonction de ces facteurs de risque, on trouve 63,6 % lorsque l’IgM dépasse 4,5g/l et 25,7 % pour un taux inférieur, 61 % lorsque l’infiltration lympho-plasmocytaire est supérieure à 70 %, mais 20,6 % pour une infiltration plus modérée, 65,3 % pour une valeur de bêta2 microglobuline supérieure à 4 mg/dl, mais 28,1 % pour une valeur inférieure, 60,7 % chez les patients ayant moins de 35 g/l d’albumine, mais 27,1 % chez ceux ayant une valeur supérieure.

Une infiltration lympho-plasmocytaire de plus de 10 % était associée à un risque de progression vers une MW symptomatique. Par contre un sous-groupe de patients ayant une infiltration inférieure à 10 % et une IgM inférieure à 2 g/l est identifié comme ayant un risque cumulatifde progression particulièrement faible (taux de survie sans progression de 100 % à 5 ans et de 78,7 % à 10 ans).

Les 4 facteurs ont été inclus dans un modèle prédictif du temps de progression permettant de séparer les patients en un premier quartile à risque faible, un dernier quartile à risque élevé et des interquartiles à risque intermédiaire. Effectivement le modèle divise la cohorte en 3 groupes distincts: un groupe à haut risque avec une médiane de temps de progression à 1,8 ans, un groupe intermédiaire avec une médiane de 4,8 ans et un groupe à faible risque avec une médiane de 9,3 ans.
Ce modèle prédictif a pu être validé sur 2 cohortes externes, ce qui souligne sa robustesse. Pour simplifier l’utilisation de ce modèle une application interactive Web (www.awmrisk.com) permet d’entrer les valeurs d’un patient individuel et d’obtenir une information sur son risque estimé de progression vers une MW symptomatique.

Sur un total de 106 patients ayant été génotypés, 84 % portaient la mutation de MYD88. Leur temps de progression était de 4,9 ans, alors qu’il était de 1,8 ans chez les non-mutés, MYD88 non-muté dans la MW étant reconnu comme un facteur de progression indépendant significatif et d’évolution agressive.

Il reste à savoir si le sous-groupe des patients atteints de MWA à haut risque pour lesquels le risque de progression est suffisamment imminent justifie une mise précoce sous traitement.
Ref : Bustoros M et coll. : Progression Risk Stratification of Asymptomatic Waldenström Macroglobulinemia. J Clin Oncol. 2019, publication avancée en ligne le 16 avril. DOI : https://doi.org/10.1200/JCO.19.00394.