Les Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cells sont des lymphocytes T génétiquement modifiés pour exprimer un récepteur à l’antigène chimérique. Ils constituent certainement la plus grande avancée de ces dernières années dans le traitement par immunothérapie des hémopathies malignes. Après transduction in vitro, les lymphocytes T   sont réinjectés au patient : Ils s’activent et prolifèrent in vivo après reconnaissance d’un antigène spécifique exprimé par la tumeur de façon indépendante du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH).

Comment ça marche ?

Le récepteur membranaire TCR (T Cell Receptor) est exprimé à l’état physiologique par les lymphocytes T et permet de reconnaître des fragments antigéniques associés au CMH de classe I ou II. Le microenvironnement tumoral régule négativement l’expression du CMH à la surface des cellules cancéreuses. Ceci est une des causes de l’échappement tumoral car ces dernières ne sont alors pas reconnues par le TCR et les lymphocytes T ne peuvent être activés. 

L’idée de Zelig Eshhar et son équipe  dans les années 1990 a été de contourner cette limite en remplaçant le domaine variable (V) du TCR par le domaine (V) d’une Ig avec le domaine constant (C) du TCR de manière à créer un récepteur chimérique à l’antigène fonctionnel qui puisse reconnaître des molécules d’Ag indépendamment du CMH, entraînant ainsi une activation des cellules T. La stimulation de l’activité cytotoxique qui en découle est à l’origine de leur effet thérapeutique.

 

Quels sont les médicaments « CAR T-cells  à ce jour ?

Seuls deux médicaments bénéficient à ce jour d’une AMM en Europe et aux Etats-Unis.

- Le tisagenlecleucel (Kymriah®) produit par le laboratoire suisse Novartis a deux indications médicales : la leucémie aigue lymphoblastique (LAL) à cellules B chez les patients âgés de moins de 25 ans, en rechute ou réfractaire après au moins deux lignes de traitement et le lymphome B à grandes cellules chez les patients adultes, en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement.

- L’axicabtagene ciloleucel (Yescarta®) du laboratoire américain Kite/Gilead, dont l’AMM a été octroyée pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et du lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB), en rechute ou réfractaires après au moins deux lignes de traitement.

Actuellement les deux médicaments commercialisés ciblent le même antigène CD19, exprimé par les lymphocytes B différenciés, les cellules B malignes, mais pas par d’autres cellules matures ni par les cellules souches hématopoïétiques, ce qui en fait une cible idéale.

La dispensation et l’administration de ces médicaments sont soumises à une règlementation stricte au sein des établissements de santé. Le produit décongelé dans une unité de thérapie cellulaire doit être administré au patient par voie intraveineuse dans un secteur protégé d’une unité d’hémato-oncologie.  

 

Perspectives d’avenir 

L’efficacité révolutionnaire de cette technologie se fait au prix d’une toxicité non négligeable, essentiellement représentée par le syndrome de relargage de cytokines et la neurotoxicité qui peuvent menacer le pronostic vital. Il reste donc du chemin à parcourir pour améliorer la tolérance de ces médicaments de thérapie innovante. Leur développement dans le traitement d’autres hémopathies que les LAL-B et LNH-B est attendu. Les travaux les plus avancés concernent leur utilisation pour le traitement de la leucémie lymphoide chronique (LLC) et du myélome.

Enfin, il apparait important de mentionner le coût de ces thérapies innovantes. A titre d’exemple, celui d’une injection de Yescarta®est de 373 000 dollars aux Etats-Unis. Les prix ne sont pas encore définis en France et il faut espérer qu’ils ne seront pas un frein à leur développement.

 

Réf. : CAR T-cells et hémopathies malignes, Revue de Biologie Médicale/N° 349- juillet 2019