En cas de b-thalassémie ou de drépanocytose homozygote, l’hémoglobine A (Hb a2-b2), la principale forme d’hémoglobine de l’adulte sain, est en faible quantité, soit car la production de la chaîne b est diminuée voire absente dans la b-thalassémie (bT), soit car le gène b porte une mutation menant à une hémoglobine pathologique, l’HbS, dans la drépanocytose (DRP). Le seul traitement potentiellement curatif est une greffe de cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques (CSPH) provenant d’un donneur génétiquement le plus proche possible, généralement issu de la fratrie. Or seuls 20 % des patients disposent d’un tel donneur.
Diverses observations et deux études récentes ont fait émerger l’hypothèse qu’une reprogrammation génique des CSPH autologues permettant une néoexpression de l’Hb fœtale (HbF : a2-g2 qui est remplacée par l'HbA à la naissance) pourrait permettre une amélioration voire une guérison de patients bTou DRP. Pour ces 2 maladies, 1 méthodologie commune est donc envisagée : la néo-expression de l’hémoglobine fœtale 
Dans les deux études, l’expression de l’HbF a été « réveillée » par édition génique des cellules CD34+ des patients grâce à la méthodologie des "ciseaux génétiques" (CRISPR)-Cas9. La séquence activatrice spécifique de la lignée érythroïde au sein du promoteur du gène BCL11A a été invalidée. La protéine codée par BCL11A étant impliquée dans le switch g/b à la naissance, son extinction a permis la reprise de la synthèse de la chaîne g et donc d’HbF. 
Les progéniteurs CD34+ ont été mobilisés et collectés avant de subir l’édition génique. Les exagamglogene autotemcel (exa-cel) ainsi obtenues ont été réinjectées après une chimiothérapie myéloablative permettant d'éliminer les progéniteurs résiduels. Les lignées leucocytaire et plaquettaire se sont reconstituées dans tous les cas (52 patients bT et 44 patients DRP). La tolérance et les effets indésirables ont été comparables à ceux habituellement observés lors de greffes autologues de CSPH. 
Pour être évaluables pour chacun des deux critères principaux, les patients devaient être suivis au moins 16 mois. La significativité a été testée contre l’hypothèse nulle : H0 = observation de 50 % de réponse avec un risque alpha de 5 %.
Les principaux objectifs cliniques étaient que les patients b-thalassémiques soient libérés des transfusions érythrocytaires (TE) et les drépanocytaires des crises vaso-occlusives.
52 patients bT, tous dépendants de transfusions érythrocytaires (TE), ont reçu la greffe d’exa-cel ; 91% (30/35 participants évaluables) ont atteint l’objectif principal, c’est-à-dire une Hb moyenne ≥ 90 g/L sans TE pendant au moins 12 mois (p < 0,001). L’indépendance transfusionnelle est apparue au bout d’un mois et s’est maintenue jusqu’à la fin du suivi (moyenne 22,5 mois ; max 45,1).
L’Hb totale moyenne des 52 patients a été de 131 g/L et l’HbF moyenne de 119 g/L, l’HbF étant présente dans 94 % des hématies. Parallèlement, 64 % des cellules mononuclées sanguines portaient la modification génique dès 2 mois post-greffe ainsi que plus de 75 % des cellules CD34+ médullaires à 6 mois. Ces résultats sont restés stables une fois leur maximum obtenu.
44 patients atteints d’une forme sévère de DRP ont été greffés. Parmi les 30 participants évaluables, 97 % (29/30) ont atteint l’objectif principal, à savoir l’absence de crises vaso-occlusives (CVO) pendant au moins 12 mois (p < 0,001).
Chez ces 44 participants drépanocytaires, l’Hb totale moyenne était de 125 g/L à 6 mois puis entre les valeurs de référence tout au long du suivi. l’HbF représentait 40 % à 50 % de l’Hb totale et 93 % des hématies en contenaient. Plus de 70 % des cellules mononuclées sanguines étaient génétiquement modifiées à partir de 2 mois ; 86,1 % des cellules CD34+ médullaire à partir de 6 mois. Une amélioration significative des marqueurs biologiques d’hémolyse intravasculaire a été constatée.
Ces études démontrent qu’une néo-expression de l’HbF permet de supprimer durablement la dépendance aux transfusions et les CVO chez la quasi-totalité de patients atteints respectivement de bT et de DRP sévères. Dans les deux cas, la tolérance est équivalente à celle d’une classique greffe de CSPH autologues et la qualité de vie améliorée. Si ces traitements pouvaient être utilisés en routine, il s'agirait d'une avancée majeure pour des millions de patients y compris des enfants. Pour toutes ces raisons, le traitement par exa-cel a été approuvé au Royaume-Uni et aux États-Unis à l’hiver 2023-2024 pour le traitement de la DRP et de la bT dépendante des transfusions.

Ref : Locatelli F, Lang P, Wall D, et al ; CLIMB THAL-111 Study Group. Exagamglogene Autotemcel for Transfusion-Dependent β-Thalassemia. N Engl J Med. 2024 May 9;390(18):1663-1676. doi: 10.1056/NEJMoa2309673.
Frangoul H, Locatelli F, Sharma A, et al ; CLIMB SCD-121 Study Group. Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease. N Engl J Med. 2024 May 9;390(18):1649-1662. doi: 10.1056/NEJMoa2309676L