L’émergence et la diffusion rapide des résistances aux antibiotiques constituent une pression considérable pour identifier de nouvelles molécules actives. Pourtant cette activité de recherche se heurte depuis plusieurs années à l’épuisement des voies physiologiques ciblées par les antibiotiques actuels. Les chercheurs s’intéressent donc à de nouvelles cibles. L’une des plus prometteuses est constituée par les Riboswitches (« interrupteurs à ARN »). Il s’agit de petites régions d’ARN de conformation très spécifique et situées dans la région 5’ terminale non traduite de certains ARNm bactériens. Elles agissent comme des senseurs et permettent d’ajuster l’expression de certains gènes-clefs du métabolisme en fonction de la concentration effective des métabolites déjà synthetisés (à la manière de baro-récepteurs ou de récepteurs hypothalamiques permettant des rétrocontrôles). Des structures de ce type ont été découvertes sur des gènes impliqués dans le métabolisme des acides aminés, en particulier celui de la lysine. Lorsque la lysine s’accumule dans le cytoplasme et atteint une concentration critique, elle se complexe à son riboswitch spécifique. Ils vont alors inhiber leurs gènes cibles et la voie de synthèse de la lysine sera bloquée jusqu’à ce que la lysine synthétisée soit consommée et que l’on repasse sous la concentration critique.

Une équipe américaine a donc tenté de tirer partie de cette régulation en synthétisant des molécules resemblant à la lysine, mais qui ne peuvent ni être dégradées ni être utilisées par les bactéries. Ces analogues synthértiques se fixent sur les riboswitches bactériens et exercent le même blocage que la lysine en forte concentration. L’arrêt de la production de la lysine en résultant a un effet bactériostatique. Cette stratégie thérapeutique a été testée avec succés sur des souches de Bacillus subtilis avec arrêt complet de sa croissance après 24 h de culture. Cette nouvelle approche pourrait être utilisée dans le cadre de l’antibiothérapie classique mais aussi comme recours dans une éventuelle guerre bactériologique (l’armée américaine aurait testé cette option afin de neutraliser Bacillus anthracis, l’agent du charbon).

Même si les résultats de cette étude semblent encourageants, des questions se posent cependant : en effet les voies d’entrée de ces inhibiteurs sont pour l’heure inconnues, et leurs effets secondaires n’ont pas été réellement évalués. De plus certaines résistances affectant cette nouvelle voie d’attaque ont déjà été détectées.

Nature Chem. Biol. 2006 (doi : 10.1038/ncchembio842)